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• 作为一类高效、直观的碳碳键构筑方法，过渡金属催化的交叉偶联反应在过去几十年中得到了巨大的发展。在已报道的偶联反应中，有机硅试剂和锡试剂由于其高度的稳定性、优秀的官能团兼容性和正交于有机硼试剂的反应选择性而被广泛研究。相应的Hiyama反应^[1]和Stille反应^[2]也大量应用在有机功能分子及药物、天然产物的合成中。

  锗在元素周期表中位于14族的硅、锡之间。有机锗试剂在活性高于硅试剂的同时，其无毒、环境友好的安全性也显著优于锡试剂。此外，锗是典型的半金属，是14族中电负性与硼最相近的一个元素，这在一定程度上有助于我们理解C-Ge键的性质。近些年来，有机锗亲核试剂的合成及其相关偶联反应受到越来越多的关注。亲核试剂的形式从最初简单的开链金属有机锗化合物，逐渐发展成为一系列结构明确、设计精巧的功能化结构。特别是，最近以笼状结构(Atrane)为代表的分子内配位活化锗亲核片段的发展和使用，集中展现了有机锗亲核试剂在交叉偶联反应中的应用价值和独特性质。

  1.   开链锗亲核试剂

  用于偶联反应的开链锗试剂可大致分为两类。一类是各种有机三卤化锗及其水解产物(例如锗倍半氧化合物)，锗原子上的卤素、氧等取代基不会发生转金属化，基本不存在选择性问题。但是这些锗试剂通常是不稳定或者无定形态，难以通过结构改进来提高反应活性；另一类锗亲核试剂的锗原子上四个取代基都是以碳原子为主的弱电负性基团，这些锗试剂性质稳定、结构明确，可以有丰富的衍生化手段，但是，四个取代基的转金属化存在先后顺序的选择性问题，如果没有显著的活性差异将难以得到单一产物。

  1.1   芳基卤化锗及其衍生物

  在Hiyama偶联中，烷基三氯化硅及烷基三氟化硅都有着较高的活性。以此类推，人们也自然地认为芳基三氯化锗是较好的亲核试剂。2004年，Kosugi等^[3]首先报道了芳基三氯化锗与芳基溴、碘的偶联反应(式(1))。体系中使用大量氢氧化钠作为碱，他们认为底物可能先转化为羟基锗化合物。随后进一步证实了这一假设——使用芳基三氯化锗水解产生的芳基锗倍半氧化合物，在大量氢氧化钠存在下同样能完成芳基-芳基偶联反应(式(2))^[4]。2009年及以后的一系列工作中，Wnuk等^{[5, 6]}进一步拓展了芳基氯化锗类亲核片段，不同数量氯原子取代的锗亲核试剂，在四丁基氟化铵(TBAF)水合物作为添加剂的情况下均能完成相应的偶联反应(式(3))。芳基氟化锗被认为是反应可能的活性中间体。

  (1)

  (2)

  (3)

  类比于硅试剂的性质，人们认为直接使用芳基氟化锗作为亲核试剂应该具有较高的活性。然而，受限于合成方法，这类化合物一直未得到应用。Spivey等^[7~9]发展了一种光催化原位生成芳基氟化锗的方法，并直接将中间产物用于偶联反应，可以实现芳基、烯基锗化合物与芳基溴、碘的偶联(式(4))。

  (4)

  1.2   其他开链锗化合物

  尽管芳基三氯化锗等表现出一定的偶联反应活性，但由于其底物范围有限且官能团兼容性差，难以广泛应用。2002年，Nakamura等^[10]报道了芳基三呋喃基锗与芳基碘的偶联反应，得到中等至较好的收率。值得指出的是，该类锗亲核试剂可以由三呋喃基锗氢通过钯催化偶联的方法引入有机体系(式(5))，这是区别于其他简单开链四取代锗亲核试剂的一个明显优势。显然，该反应能够得到主要的产物是因为呋喃基的转金属化能力弱于Ar¹，但当Ar¹是一些类似于呋喃这样的缺电子芳环时，可能存在选择性的问题。实际上，其在碳-碳键偶联反应部分仅展示了三种中等至富电子的Ar¹。

  (5)

  2009年，Torres等^[11]报道了烯基三烷基锗与芳基溴在Heck反应类似条件下的偶联反应(式(6))。反应的选择性说明烯基的转金属化显然优先于烷基。2011年，Pitteloud等^[12]报道了苯基烯丙基锗与芳基碘的偶联反应(式(7))，烯丙基优先发生了选择性转金属化，但同时伴随了部分重排的副产物。

  (6)

  (7)

  2012年，Matsumoto等^[13]研究了一类分子内可能存在配位活化机制的烯基三烷基硅及烯基三烷基锗偶联试剂，使用碳酸铯作添加剂可高效完成反应(式(8))。值得注意的是，锗试剂在这一反应中的活性明显高于硅试剂。2019年，Fricke等^[14]实现了芳基三乙基锗与芳基碘的偶联(式(9))，反应中使用大量氟硼酸银作添加剂，他们认为体系中的活性催化物种为钯纳米颗粒。

  (8)

  (9)

  此外，一类特殊的锗片段是Ge(TMS)₃^[15~17]。Ge(TMS)₃基团可以通过自由基反应引入，在碱性氧化性条件下可以实现烯基锗与一系列sp²亲电试剂的偶联(式(10))。反应中的活性物种被认为是氧化产生的羟基锗类化合物。

  (10)

  2.   笼状锗亲核试剂的偶联

  虽然开链锗化合物的偶联已经取得了一些进展，但其应用仍很有限，且往往伴随锗亲核片段难以引入或者转金属化选择性不高的问题。与此同时，具有Atrane结构的笼状锗试剂则能很好地解决这些问题^[18]。一般认为，硅、锗等化合物在参与偶联反应时，首先需要与体系中的F^-或OH^-配位，这类五配位的中间体有利于转金属化过程的进行^[1]；而在笼状锗化合物中，分子内N-Ge跨环位的存在是其偶联活性应高于一般开链锗化合物的主要原因。目前发展的笼状锗偶联片段分为碳笼状锗和氧杂笼状锗两大类，二者在合成、引入及偶联等方面各有优势，分别适用于不同的反应形式和底物范围。

  2.1   氧杂笼状锗

  2002年，Faller等^[19]报道了最简单的氧杂笼状锗亲核片段与芳基碘的偶联反应(式(11))。底物包括芳基、烯基、炔基、烯丙基的锗亲核试剂，该反应主要的缺点是产率较低。通过预先合成有机的三氯化锗，进而与三乙醇胺进行反应制备锗亲核试剂。他们进一步对比了笼状锗与普通三烷氧基锗的偶联反应(式(12))，可明显看出笼状锗有着更高的活性。

  (11)

  (12)

  2018年，笔者等^[20]发展了一种经过结构改造的氧杂笼状锗(简写为Ge)。所需的三乙醇胺类似物可以从廉价的邻氨基酚和偕二甲基环氧乙烷高效制备，进一步与CsGeCl₃反应可以得到相应的锗氢化合物。我们发展了笼状锗氢化物与芳基卤的钯催化偶联反应以引入笼状锗片段(式(13))，可以避免使用官能团兼容性较差的格氏试剂。在最近的研究中^[21]，成功合成炔基笼状锗，进而将铑催化碳氢活化环化的反应用于杂环锗亲核片段的合成(式(14))。这些方法获得的锗试剂活性显著高于未修饰的氧杂笼状锗，同时可以兼容多样化的衍生反应。众所周知，MIDA硼酯是以稳定性著称的，但该氧杂笼状锗甚至可以兼容苯硼酸MIDA酯的转金属化条件(式(15))。

  (13)

  (14)

  (15)

  2.2   碳笼状锗

  1996年，Kosugi等^[22]报道了使用锆试剂与四氯化锗反应得到碳笼状锗氯，进而和预先制备的格氏试剂或锂试剂反应得到相应的有机锗亲核试剂。他们初步探索了这类化合物的偶联反应(式(16))，在烯基、炔基、芳基、烯丙基的碳笼状锗亲核试剂均能顺利发生偶联反应的同时，普通烷基取代的碳笼状锗只能得到痕量的偶联产物，这凸显了烷基在转金属化步骤中的难度。

  (16)

  然而更加关键的是，此后的报道^{[19, 23]}指出Kosugi文中合成笼状锗的反应路线无法重复，因此碳笼状锗在1996年被报道之后实际上从未得到过包括Kosugi在内的任何课题组的进一步研究。直到2019年，笔者课题组成功实现了碳笼状锗溴化物的合成^[24]，反应具有很高的重复性，且可以克量级制备，这为进一步开展研究提供了重要的保障。区别于Kosugi的报道，我们发现该笼状锗溴化物可以与烷基卤化物在镁粉或锌粉作用下原位合成相应的烷基锗试剂，在避免预先制备金属试剂的同时极大地拓宽了底物的范围(式(17))。在最近的报道中^[25]，我们还实现了由羧酸的NHPI(N-羟基邻苯二甲酰亚胺)酯在锌粉作用下脱羧引入碳笼状锗结构(式(18))，这一方法可以兼容醇羟基、芳基或烷基的溴和碘等传统锌试剂方法不适用的官能团。

  (17)

  (18)

  这些锗试剂被证明可以实现高效的钯催化偶联反应。同时，我们发展了新的大位阻的缺电子膦配体，反应可在无添加剂和碱的条件下进行。此外，该反应可以与Suzuki偶联完全正交，并且可以兼容过氧化氢氧化等硼试剂无法耐受的条件(式(19))。

  (19)

  3.   结语

  本文简单总结了有机锗亲核试剂用于偶联反应的文献，反应所需的添加剂及适用的亲核、亲电试剂种类发展如表 1所示。可以看出，到目前为止已经发展出了许多种不同结构类型的有机锗亲核片段。总体上的规律是：(1)对于没有分子内配位活化机制的开链锗亲核试剂，其活性更接近于相同结构的硅试剂，而远低于相应的锡试剂；(2)笼状锗试剂中，氧笼状锗主要适用于sp和sp²偶联反应，具有某些情况下超越MIDA硼酸酯的稳定性；(3)碳笼状锗类化合物是目前唯一可以实现sp³碳偶联反应的亲核试剂，在钯催化下具有极高的转金属化能力，且性质与硼试剂高度正交。

  表 1

  

  表 1  锗亲核试剂在偶联中的活性比对

  Table 1.  Comparison of the activity of germanium nucleophiles in coupling

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  Ge Group	R1	R2	X	BASE
  R1nGeCl4-n	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br, I	TBAF, NaOH
  (R1GeO1.5)n	Aryl	Aryl	Br, I	NaOH
  	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br	TBAF and CuI
  R1Ge(Alkyl)3	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br, I	TBAF, NaOH, AgBF4
  	--	Aryl, Alkenyl	I	Cs2Co3
  R1Ge(TMS)3	Alkenyl	Aryl, Alkenyl	Cl, Br, I, OTf	NaOH
  	Aryl, Alkenyl, Alkynyl, Allyl	Aryl	I	TBAF
  	Aryl	Aryl	Cl, Br, I	TBAF
  	Aryl, Alkenyl, Alkynyl, Alkyl	Aryl, Alkenyl	Br, I	none

  有机锗试剂未来的进一步发展将会给合成化学带来新的机遇。首先，基于现有亲核片段的更高效、温和的合成和引入方法仍然非常重要，正如历史上硼试剂的应用真正受到重视是在其合成方法成熟之后；另一方面，锗试剂和其他亲核试剂、多种催化体系的综合运用是必要的，一种成功的亲核试剂应该在充分兼容其他试剂的基础上同时具有独特性；最后，亲核片段结构的创新是提升亲核试剂性质的根本性动力。在碳笼状锗之后，下一代锗亲核片段的结构创制仍将值得合成化学家不断探索。

  
  
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• 表 1  锗亲核试剂在偶联中的活性比对

  Table 1.  Comparison of the activity of germanium nucleophiles in coupling

  Ge Group	R1	R2	X	BASE
  R1nGeCl4-n	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br, I	TBAF, NaOH
  (R1GeO1.5)n	Aryl	Aryl	Br, I	NaOH
  	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br	TBAF and CuI
  R1Ge(Alkyl)3	Aryl, Alkenyl	Aryl	Br, I	TBAF, NaOH, AgBF4
  	--	Aryl, Alkenyl	I	Cs2Co3
  R1Ge(TMS)3	Alkenyl	Aryl, Alkenyl	Cl, Br, I, OTf	NaOH
  	Aryl, Alkenyl, Alkynyl, Allyl	Aryl	I	TBAF
  	Aryl	Aryl	Cl, Br, I	TBAF
  	Aryl, Alkenyl, Alkynyl, Alkyl	Aryl, Alkenyl	Br, I	none

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