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含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的合成及生物活性研究

刘阳 ,  刘明 ,  陈明桂 ,  吴长春 ,  华学文 ,  周莎 ,  王宝雷 ,  李正名

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引用本文: 刘阳, 刘明, 陈明桂, 吴长春, 华学文, 周莎, 王宝雷, 李正名. 含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的合成及生物活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(2): 403-410. doi: 10.6023/cjoc201607029 shu
Citation:  Liu Yang, Liu Ming, Chen Minggui, Wu Changchun, Hua Xuewen, Zhou Sha, Wang Baolei, Li Zhengming. Design, Synthesis and Bioactivities of Novel Strobilurin Derivatives Containing 1, 3, 4-Oxadiazole Moity[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(2): 403-410. doi: 10.6023/cjoc201607029 shu

含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂的合成及生物活性研究

  • 南开大学元素有机化学研究所 元素有机化学国家重点实验室 天津化学化工协同创新中心 天津 300071

    • 通讯作者: 李正名, nkzml@vip.163.com
  • 基金项目:

    元素有机化学国家重点实验室和天津化学化工协同创新中心资助项目 

    高等学校学科创新引智计划 B06005

摘要: 基于生物电子等排和活性亚结构拼接原理，设计合成了16个结构新颖，含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，化合物结构均已通过核磁共振氢谱、碳谱和高分辨质谱确证，并对其进行了离体杀菌活性测试.结果表明：部分化合物对于油菜菌核病菌的活性与对照药嘧菌酯相当，部分化合物对于小麦纹枯病菌活性超过对照药嘧菌酯.进行了初步的构效关系研究.（E）-2-{2-[4-（噁二唑-2-基）苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（Ⅱa）和（E）-2-{2-[4-（5-乙基噁二唑-2-基）苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯（Ⅱc）对于多种真菌表现很好的抑制活性，可作为先导化合物进一步研究.

English

  • 

    β-甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是从天然产物Strobilurin A以及Oudenemansin A经过20多年的结构优化发展而来, 具有高效、广谱、对哺乳动物低毒和对环境友好等特点[1].从已仿生研发成功的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂来看, 其结构可以分为三部分 (图 1):侧链、芳香桥和药效团[2].对于芳香桥与药效团的改动, 会影响药效的发挥, 而对于侧链的改动却容易获得高活性化合物[3].杂环类化合物具有广泛的生物活性, 如抗细菌[4~6]、抗炎症[7]、抗病毒[8]、抗真菌[9~11]、抗肿瘤[12, 13], 同时, 杂环结构可以优化化合物的动力学参数, 例如油水比、溶解性等[14].也有报道噁二唑具有抗真菌活性[4, 15].在许多具有杀菌活性的化合物中含有噁二唑结构 (图 2).另外, 化合物中引入硫醚键可以提高化合物的杀菌活性[16, 17], 芳环之间通过供电子元素硫或氧相连, 利于供受体之间的结合, 从而提高药效[18].硫元素具有良好的杀菌活性, 例如代森锰锌、福美双、福美锌、叶枯灵中均含有硫元素.亚砜基团具有广泛生物活性, 亚砜类杀菌剂广泛存在于农药领域[19].将硫原子和亚砜结构分别与1, 3, 4-噁二唑连接可以产生具有良好杀菌活性的化合物 (图 2)[20~23].基于以上结论, 利用生物电子等排和活性片段拼接的方法, 将噁二唑片段与芳香环连接, 形成芳联杂环侧链; 通过硫原子或氧原子将芳联杂环侧链与甲氧基丙烯酸酯药效团相连, 设计合成了一系列未见文献报道的含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类化合物, 以期获得高活性的杀菌剂先导化合物.

    图 1  甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂结构 Figure 1.  The structure of fungicide β-methoxyacrylates
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    图 2  具有杀菌活性的1, 3, 4-噁二唑类化合物 Figure 2.  Fungicidal compounds containing 1, 3, 4-oxadia-zole moity
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    1   结果与讨论

    1.1   目标化合物的合成

    所设计化合物结构主要包含两部分, 左半部分为芳环联噁二唑部分, 右半部分为甲氧基丙烯酸酯部分.

    中间体1是由对应羧酸与甲醇发生酯化反应制备的甲酯与水合肼在乙醇中发生肼解反应制得. 1与二硫化碳在氢氧化钾的乙醇溶液中回流合成2, 2与4在K2CO3/DMF体系中发生亲核取代反应制备终产物Ⅰ.

    化合物3的合成参照文献[4]制备. 3与溴代丁二酰亚胺 (NBS) 发生苄位的溴代反应得到中间体4.需要注意:中间体3存在Z/E异构体, 在合成中间体4的过程中, 由于条件比较剧烈, 发生自由基取代得到的产物构型大部分为热力学稳定结构E式.

    化合物Ⅱ是由5与原甲酸酯关环合成6, 6与4在K2CO3/DMF体系中发生亲和取代反应制备.

    化合物Ⅲ是由系列Ⅰ氧化而来.常用的氧化剂有间氯过氧苯甲酸 (MCPBA)、双氧水/二水合钨酸钠、次氯酸钠、醋酸碘苯、酸性高锰酸钾.酸性高锰酸钾的氧化性过强, 反应不易控制, 容易过氧化生成砜类化合物.经过探索之后, 发现MCPBA为最佳氧化剂.

    图 图式1  化合物Ⅰ和Ⅲ的合成路线 Figure 图式1.  Synthetic route of compounds Ⅰ and Ⅲ
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    图 图式2  化合物Ⅱ的合成路线 Figure 图式2.  Synthetic route of compounds Ⅱ
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    1.2   生物活性测试结果

    目标化合物的离体抑真菌活性如表 1所示.结果表明, 该系列化合物在50 mg/L的测试浓度下, 对于苹果轮纹病菌 (Physalospora piricola)、花生褐斑病菌 (Cercospora arachidicola Hori)、番茄早疫病菌 (Alternaria solani)和黄瓜褐斑病菌 (Corynespora cassiicola)的活性一般.

    表 1  目标化合物在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a Table 1.  Fungicidal activities (%) in vitro of target compounds at a concentration of 50 mg/L
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    Compd. SS PP CH RC AS CC
    Ⅰa 86.8 63.3 60.9 80.3 71.4 42.9
    Ⅰb 93.4 63.3 69.6 91.5 67.9 42.9
    Ⅰc 50.0 51.5 42.0 68.8 64.3 42.9
    Ⅰd 81.5 50.6 51.2 94.2 60.7 57.1
    Ⅰe 82.7 60.2 46.5 95.3 64.3 42.9
    Ⅰf 86.4 55.4 46.5 93.0 64.3 50.0
    Ⅰg 83.8 56.6 53.5 78.4 60.7 35.7
    Ⅰh 90.2 41.0 41.9 60.5 64.3 50.0
    Ⅰi 80.0 51.8 48.8 80.2 64.3 50.0
    Ⅰj 80.2 44.6 41.9 73.3 71.4 50.0
    Ⅱa 100.0 59.0 46.5 98.8 67.9 50.0
    Ⅱb 98.8 43.4 39.5 97.7 71.4 42.9
    Ⅱc 100.0 60.2 48.8 87.2 67.9 57.1
    Ⅱd 55.6 68.7 62.8 75.6 75.0 50.0
    Ⅲa 51.5 49.1 42.0 64.7 64.3 50.0
    Ⅲb 63.2 50.0 54.3 66.2 46.4 57.1
    嘧菌酯 96.3 62.7 51.2 70.9 64.3 57.1
    aSS: Sclerotinia sclerotiorum; PP: Physalospora piricola; CH: Cercospora arachidicola Hori; RC: Rhizotonia cerealis; AS: Alternaria solani; CC: Corynespora cassiicola.
    表 1  目标化合物在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a
    Table 1.  Fungicidal activities (%) in vitro of target compounds at a concentration of 50 mg/L

    目标化合物对于油菜菌核病菌 (Sclerotinia sclerotiorum)和小麦纹枯病菌 (Rhizotonia cerealis)表现出较高的活性.Ⅰb(91.5%), Ⅰd(94.2%), Ⅰe(95.3%), Ⅰf(93.0%), Ⅱa(98.8%), Ⅱb(97.7%), Ⅱc(87.2%) 对于小麦纹枯病菌的活性超过对照药嘧菌酯 (70.9%). Ⅰa(86.8%), Ⅰb(93.4%), Ⅰh(90.2%), Ⅱa(100%), Ⅱb(98.8%), Ⅱc(100%) 对于油菜菌核病菌的活性与对照药嘧菌酯 (96.3%) 相当.呋喃、噻吩、吡啶等芳香基团有利于提升化合物对于油菜菌核病和小麦纹枯病的活性, 用简单脂肪链取代芳香基团与噁二唑相连会严重降低化合物整体药效的发挥.而将苯环同时与噁二唑, 甲氧基丙烯酸酯芳桥相连更有利于提升化合物的活性.同时, 亚砜基团的引入降低了整体的药效, 推测是由于亚砜基团属于吸电子基团, 降低了相邻芳香环上的电子云密度, 导致活性大大下降.作为侧链与芳香桥连接原子, 硫原子要优于氧原子.推测是由于体积更大的硫原子受两侧芳香环的影响较小, 同时硫原子可以提高芳香环的电子云密度.

    进一步测试Ⅱa和Ⅱc对另外8种真菌黄瓜枯萎病菌 (Fusarium oxysporum)、玉米小斑病菌 (Bipolaris maydis)、西瓜炭疽病菌 (Colletotrichum orbiculare)、水稻恶苗病菌 (Gibberella fujikuroi)、小麦赤霉病菌 (Fusarium graminearum)、马铃薯晚疫病菌 (Phytophthora infestans)、番茄灰霉病菌 (Botrytis cinerea)、水稻纹枯病菌 (Thanatephorus cucumers) 的活性 (表 2), 结果表明Ⅱa和Ⅱc对于黄瓜枯萎病菌、玉米小斑病菌、西瓜炭疽病菌、水稻恶苗病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、番茄灰霉病菌、水稻纹枯病菌具有一定的活性.综合针对多种病菌的活性考虑, Ⅱa和Ⅱc可以作为先导化合物进行进一步研究.

    表 2  目标化合物Ⅱa和Ⅱc在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a Table 2.  Fungicidal activities (%) in vitro of compounds Ⅱaand Ⅱc at a concentration of 50 mg/L
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    Compd. FO BM CO GF FG PI BC TC
    Ⅱa 37.0 31.1 33.3 53.3 53.6 30.0 41.7 30.9
    Ⅱc 40.7 49.2 54.2 56.7 44.6 50.0 33.3 32.1
    嘧菌酯 53.7 55.7 64.6 70.0 69.6 57.5 33.3 46.9
    aFO: Fusarium oxysporum; BM: Bipolaris maydis; CO: Colletotrichum orbiculare; GF: Gibberella fujikuroi; FG: Fusarium graminearum; PI: Phytophthora infestans; BC: Botrytis cinerea; TC: Thanatephorus cucumers.
    表 2  目标化合物Ⅱa和Ⅱc在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a
    Table 2.  Fungicidal activities (%) in vitro of compounds Ⅱaand Ⅱc at a concentration of 50 mg/L

    分析Ⅰe(EC50=9.196 mg/L) 和Ⅰf(EC50=10.52 mg/L) 的活性与结构特征, 结果表明含给电子基团的噻吩环有利于提高化合物对于小麦纹枯病菌的活性 (表 3). Ⅰa, Ⅰb, Ih与Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc相比表明, 硫原子作为连接基团更有利于提高化合物对于油菜菌核病菌的活性 (表 4).分析Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc三个化合物的活性与结构特征表明, 含有简单烷基链的噁二唑环与苯环直接相连的结构更有利于提高化合物对于油菜菌核病菌活性.

    表 3  Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Rhizotonia cerealis的EC50值 Table 3.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱcagainst Rhizotonia cerealis
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    Compd. R EC50/(mg•L-1) 回归方程
    Ⅰb 0.9958 10.05 y=1.6179x+3.3786
    Ⅰd 0.9986 14.01 y=1.6897x+3.0633
    Ⅰe 0.9886 9.196 y=1.5704x+3.4867
    Ⅰf 0.9912 10.52 y=1.8185x+3.1416
    Ⅱa 0.9971 15.93 y=2.2559x+2.2878
    Ⅱb 0.9991 9.353 y=1.7414x+3.3091
    Ⅱc 0.9957 13.45 y=1.8883x+2.8682
    嘧菌酯 0.9987 22.86 y=1.6527x+2.7539
    表 3  Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Rhizotonia cerealis的EC50值
    Table 3.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱcagainst Rhizotonia cerealis
    表 4  Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Sclerotinia sclerotiorum的EC50值 Table 4.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb and Ⅱcagainst Sclerotinia sclerotiorum
    表选项

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    Compd. R EC50/(mg•L-1) 回归方程
    Ⅰa 0.9969 5.4701 y=1.1096x+4.1811
    Ⅰb 0.9787 4.7308 y=1.3365x+4.0979
    Ⅰh 0.9967 5.2105 y=1.5381x+3.8974
    Ⅱa 0.9706 7.6694 y=2.4198x+2.8590
    Ⅱb 0.9714 7.3555 y=2.3097x+2.9984
    Ⅱc 0.9816 6.1591 y=2.2695x+3.2082
    嘧菌酯 0.9844 4.6775 y=1.5871x+3.9366
    表 4  Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Sclerotinia sclerotiorum的EC50值
    Table 4.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb and Ⅱcagainst Sclerotinia sclerotiorum

    2   结论

    基于生物电子等排和活性亚结构拼接原理, 设计合成了16个结构新颖、含噁二唑结构的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂, 并对其进行了杀菌活性测试.测试结果表明:含有给电子基团的噻吩联噁二唑结构有利于提升化合物对于小麦纹枯病菌的活性; 硫原子作为连接原子以及含有简单烷基链的噁二唑与苯环直接相连的结构, 更有利于提高化合物对于油菜菌核病菌的活性. Ⅱa和Ⅱc对于多种真菌均具有较好活性, 可作为先导化合物进行进一步研究.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    X-4数字显示显微熔点测定仪 (北京泰克仪器有限公司), 温度未校正; Bruker Avance-400 MHz核磁共振仪; FTICR-MS (Varian 7.0T) 型高分辨率质谱仪.所用试剂均为市售分析纯或化学纯. CDCl3或DMSO-d6购自百灵威, TMS为内标.硅胶 (200~300目) 为青岛海洋化工厂产品.对照药嘧菌酯购自上海将来试剂有限公司.

    3.2   实验方法

    3.2.5   终产物Ⅲ的合成

    在50 mL单口烧瓶中加入Ⅰ (1 mmol), 二氯甲烷20 mL, 搅拌溶解, 0 ℃下向体系内滴加MCPBA (1.6 mmol), 保持0 ℃反应2 h, 升至室温反应5 h, 薄层色谱 (TLC) 监测反应进行.反应结束, 用0.25 mol/L的Na2HPO4溶液洗涤, Na2SO4干燥, 旋蒸除去溶剂, 柱层析分离.

    (E)-2-(2-{[5-(呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基亚砜基甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅲa):白色固体, 收率67%. m.p. 134~135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47~7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.73~6.56 (m, 1H), 4.55~4.77 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.39, 165.30, 161.01, 159.54, 147.00, 138.28, 133.68, 132.03, 131.15, 129.12, 128.46, 127.67, 116.37, 112.68, 109.37, 62.25, 59.30, 51.82. HRMS (ESI) calcd for C18H17N2O6S ([M+H]+) 389.0802, found 389.0804.

    (E)-2-(2-{[5-(5-溴呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基亚砜基甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅲb):黄色油状, 收率60%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.29~7.24 (m, 1H), 7.23~7.17 (m, 1H), 7.16~7.05 (m, 2H), 6.50 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.50~4.71 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.25, 165.39, 161.03, 158.41, 139.88, 133.68, 131.99, 131.07, 129.02, 128.32, 128.06, 127.66, 118.41, 114.73, 109.16, 62.19, 59.20, 51.71. HRMS (ESI) calcd for C18H16BrN2O6S ([M+H]+) 466.9907, found 466.9909.

    3.2.4   终产物Ⅰ和Ⅱ的合成

    在100 mL的圆底烧瓶中加入中间体2或6 (2 mmol), K2CO3 (2.5 mmol), 30 mL DMF, 搅拌5 min, 向其中加入4 (2.2 mmol), 搅拌过夜.将体系倒入水中, 乙酸乙酯萃取 (30 mL×3), 合并有机相, 饱和氯化钠溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 旋蒸除去溶剂, 柱层析[V(石油醚):V (乙酸乙酯)=3:1]得终产物Ⅰ或Ⅱ.

    (E)-2-(2-{[5-(呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅰa):淡黄色固体, 收率74%. m.p. 93~94 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1H), 7.39~7.31 (m, 3H), 7.16 (dd, J=5.3, 3.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=3.1, 1.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 166.93, 163.04, 161.16, 158.05, 146.94, 138.27, 134.91, 133.19, 131.56, 129.86, 127.88, 114.55, 112.60, 108.60, 61.87, 51.29, 34.75. HRMS (ESI) calcd for C18H17N2O5S ([M+H]+) 373.0853, found 373.0856.

    (E)-2-(2-{[5-(5-溴呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅰb):黄色固体, 收率79%. m.p. 86~89 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54~7.46 (m, 1H), 7.30~7.21 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.52, 164.27, 160.65, 157.40, 140.73, 134.47, 133.00, 131.58, 130.02, 128.27, 128.12, 126.47, 115.98, 114.20, 109.63, 62.02, 51.62, 35.24. HRMS (ESI) calcd for C18H16BrN2O5S ([M+H]+) 450.9958, found 450.9961.

    (E)-2-{2-[(5-甲基-1, 3, 4-噁二唑)-2-基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ic):白色固体, 收率82%. m.p. 94 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (s, 1H), 7.54~7.46 (m, 1H), 7.31~7.23 (m, 2H), 7.17~7.09 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.44 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.58, 164.60, 164.30, 160.54, 134.67, 132.88, 131.46, 129.95, 128.22, 127.97, 109.68, 61.97, 51.58, 34.87, 10.88. HRMS (ESI) calcd for C15H17N2O4S ([M+H]+) 321.0904, found 321.0907.

    (E)-2-(2-{[5-(噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Id):黄色固体, 收率86%. m.p. 113~116 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.61 (dd, J=13.5, 7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=13.9, 11.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=10.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=18.1, 14.7 Hz, 2H), 7.22~7.12 (m, 1H), 7.11~7.00 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.68, 163.93, 161.88, 160.68, 134.70, 132.96, 131.59, 130.16, 130.13, 129.61, 128.36, 128.20, 128.17, 124.76, 109.73, 62.10, 51.74, 35.20. HRMS calcd for C18H17N2-O4S2 ([M+H]+) 389.0624, found 389.0626.

    (E)-2-(2-{[5-(5-甲基噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅰe):黄色固体, 收率72%. m.p. 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.59~7.46 (m, 1H), 7.49~7.39 (m, 1H), 7.39~7.27 (m, 1H), 7.25~7.12 (m, 2H), 7.13~6.93 (m, 1H), 6.76~6.52 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.76 (m, 3H), 3.67 (m, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.70, 163.51, 161.86, 160.64, 145.51, 134.73, 132.91, 131.54, 130.12, 129.84, 128.35, 128.12, 126.60, 122.28, 109.76, 62.09, 51.73, 35.18, 15.50. HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O4S2 ([M+H]+) 403.0781, found 403.0782.

    (E)-2-(2-{[5-(3-甲基噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅰf):黄色固体, 收率78%. m.p. 107~110 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.57 (dd, J=10.5, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.31~7.23 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.66, 163.25, 162.37, 160.64, 141.84, 134.80, 132.93, 131.71, 131.57, 130.12, 128.57, 128.34, 128.11, 118.97, 109.76, 62.08, 51.72, 35.18, 15.90. HRMS (ESI) calcd for C19H19N2O4S2 ([M+H]+) 403.0781, found 403.0784.

    (E)-2-(2-{[5-(3-溴噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ig):黄色固体, 收率76%. m.p. 93~95 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.61~7.53 (m, 1H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.35~7.25 (m, 2H), 7.22~7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.67, 164.47, 160.66, 160.52, 134.62, 132.94, 132.68, 131.60, 130.13, 129.98, 128.39, 128.19, 120.81, 113.43, 109.77, 62.14, 51.78, 35.22. HRMS (ESI) calcd for C18H16BrN2O4S2 ([M+H]+) 466.9729, found 466.9728.

    (E)-2-(2-{[5-(吡啶-2-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ih):黄色油状, 收率71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.71 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J=26.8, 16.6, 10.3 Hz, 1H), 7.72~7.54 (m, 2H), 7.38 (dd, J=7.0, 5.1 Hz, 1H), 7.36~7.23 (m, 2H), 7.25~7.06 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.53, 166.04, 164.71, 160.60, 150.14, 143.08, 137.25, 134.46, 133.01, 131.51, 130.14, 128.26, 128.11, 125.75, 122.68, 109.64, 62.00, 51.63, 34.99. HRMS (ESI) calcd for C19H18N3O4S ([M+H]+) 384.1013, found 384.1015.

    (E)-2-(2-{[5-(吡啶-3-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅱ):黄色油状, 收率73%. m.p. 107~110 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.17 (s, 1H), 8.70 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.31 -8.09 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dt, J=14.9, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.18 (dd, J=6.6, 2.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.47, 165.26, 163.46, 160.61, 152.20, 147.39, 134.55, 133.65, 132.93, 131.54, 129.94, 128.21, 128.05, 123.77, 120.03, 109.58, 61.99, 51.59, 35.07. HRMS (ESI) calcd for C19H18N3O4S ([M+H]+) 384.1013, found 384.1014.

    (E)-2-(2-{[5-(吡啶-4-基)-1, 3, 4-噁二唑]-2-基硫甲基}苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ij):黄色固体, 收率83%. m.p. 102~104 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.47~7.36 (m, 1H), 7.25~7.10 (m, 2H), 7.11~6.95 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.50, 166.05, 163.69, 160.61, 150.70, 134.36, 132.89, 131.52, 130.53, 129.94, 128.22, 128.09, 119.88, 109.54, 62.00, 51.59, 35.01. HRMS (ESI) calcd for C19H18N3O4S ([M+H]+) 384.1013, found 384.1016.

    (E)-2-{2-[4-(噁二唑-2-基) 苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅱa):黄色固体, 收率87%. m.p. 125~127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.98 -7.90 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J=24.9 Hz, 2H), 7.17 (d, J=27.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (d, J=19.4 Hz, 3H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.70, 164.51, 161.63, 160.35, 152.47, 135.28, 131.39, 131.21, 128.74, 128.11, 127.79, 127.36, 115.95, 115.38, 109.73, 68.17, 62.08, 51.69. HRMS (ESI) calcd for C20H19N2O5 ([M+H]+) 367.1288, found 367.1285.

    (E)-2-{2-[4-(5-甲基噁二唑-2-基) 苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅱb):黄色固体, 收率85%. m.p. 116~119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 -7.74 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.51~7.39 (m, 1H), 7.34 -7.20 (m, 2H), 7.21~7.09 (m, 1H), 6.94 (t, J=13.8 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.63, 164.65, 163.12, 161.32, 160.31, 135.37, 131.39, 131.19, 128.31, 128.04, 127.69, 127.29, 116.43, 115.29, 109.73, 68.12, 62.01, 51.60, 10.89. HRMS (ESI) calcd for C21H21N2O5 ([M+H]+) 381.1445, found 381.1444.

    (E)-2-{2-[4-(5-乙基噁二唑-2-基) 苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅱc):黄色固体, 收率83%. m.p. 124~125 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, J=11.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.46~7.33 (m, 1H), 7.28~7.15 (m, 2H), 7.13~7.02 (m, 1H), 6.91 (dd, J=28.5, 8.7 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.37~1.22 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.72, 167.26, 164.59, 161.32, 160.28, 135.36, 131.31, 131.18, 128.40, 128.13, 127.76, 127.35, 116.61, 115.29, 109.82, 68.15, 62.08, 51.71, 19.13, 10.89. HRMS (ESI) calcd for C22H23N2O5 ([M+H]+) 395.1601, found 395.1605.

    (E)-2-{2-[4-(5-苯基噁二唑-2-基) 苯基硫甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯 (Ⅱd):黄色固体, 收率88%. m.p. 154~157 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17~8.06 (m, 2H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.47~7.54 (m, 4H), 7.31~7.36 (m, 2H), 7.17~7.23 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 167.83, 164.55, 164.13, 161.59, 160.29, 135.33, 131.59, 131.29, 131.21, 129.07, 128.67, 128.22, 127.84, 127.42, 126.81, 124.03, 116.40, 115.42, 109.92, 68.24, 62.14, 51.80. HRMS (ESI) calcd for C26H23N2O5 ([M+H]+) 443.1601, found 443.1605.

    3.2.1   中间体化合物2的合成

    以取代呋喃甲酸、取代噻吩甲酸、吡啶甲酸或乙酸乙酯为原料, 按照文献[24]步骤合成化合物2的粗品.

    5-(呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2a):白色固体, 收率84%. m.p. 170 ℃(文献值[25] 166~167 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.81 (bs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.36 (d, J=3.6 Hz, 1H), 6.92~6.67 (m, 1H). HRMS calcd for C6H5N2O2S ([M+H]+) 169.0066, found 169.0067.

    5-(5-溴呋喃-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2b):白色固体, 收率86%. m.p. 178~181 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 15.22 (bs, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=3.6 Hz, 1H). HRMS calcd for C6H4BrN2O2S ([M+H]+) 246.9171, found 246.9172.

    5-甲基-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2c):淡黄色固体, 收率82%. m.p. 76 ℃(文献值[26] 74~75 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.82 (bs, 1H), 2.42 (s, 3H). HRMS calcd for C3H5N2OS ([M+H]+) 117.0117, found 117.0118.

    5-(噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2d):白色固体, 收率90%. m.p. 172 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.77 (bs, 1H), 7.97 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=4.9, 3.8 Hz, 1H). HRMS calcd for C6H5N2OS2 ([M+H]+) 184.9838, found 184.9840.

    5-(5-甲基噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2e):黄色固体, 收率83%. m.p. 200~202 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.72 (bs, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J=3.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H). HRMS calcd for C7H7N2OS2 ([M+H]+) 198.9994, found 198.9993.

    5-(3-甲基噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2f):白色固体, 收率79%. m.p. 177 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.72 (bs, 1H), 7.84 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H). HRMS calcd for C7H7N2OS2 ([M+H]+) 198.9994, found 198.9992.

    5-(3-溴噻吩-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2g):黄色固体, 收率83%. m.p. 189~192 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.92 (s, 1H), 8.01 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H). HRMS calcd for C6H4BrN2OS2 ([M+H]+) 262.8943, found 262.8944.

    5-(吡啶-2-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2h):白色固体, 收率81%. m.p. 209~211 ℃(文献值[27] 223~224 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 15.03 (bs, 1H), 8.97~8.65 (m, 1H), 8.24~7.89 (m, 2H), 7.61~7.69 (m, 1H). HRMS calcd for C7H6N3OS ([M+H]+) 180.0226, found 180.0224.

    5-(吡啶-3-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2i):白色固体, 收率85%. m.p. 230~232 ℃(文献值[28] 231 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 14.81 (bs, 1H), 9.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.33~8.21 (m, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 4.9 Hz, 1H). HRMS calcd for C7H6N3OS ([M+H]+) 180.0226, found 180.0225.

    5-(吡啶-4-基)-1, 3, 4-噁二唑硫醇 (2j):黄色固体, 收率83%. m.p. 251~253 ℃(文献值[29] 256 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.81 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.82 (d, J=6.0 Hz, 2H). HRMS calcd for C7H6N3OS ([M+H]+) 180.0226, found 180.0224.

    3.2.2   中间体化合物6的合成

    以对羟基苯甲酸为原料, 按照文献[30]步骤合成化合物6的粗品.

    4-(1, 3, 4-噁二唑-2-基) 苯酚 (6a):白色固体, 收率90%. m.p. 215~216 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.34 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.7 Hz, 2H). HRMS calcd for C8H7N2O2 ([M+H]+) 163.0502, found 163.0503.

    4-(5-甲基-1, 3, 4-噁二唑-2-基) 苯酚 (6b):白色固体, 收率82%. m.p. 232~235 ℃(文献值[31]236 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H). HRMS calcd for C9H9N2O2 ([M+H]+) 177.0659, found 177.0658.

    4-(5-乙基-1, 3, 4-噁二唑-2-基) 苯酚 (6c):粉色固体, 收率85%. m.p. 206~208 ℃(文献值[32] 204~206 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.28 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H). HRMS calcd for C10H11N2O2 ([M+H]+) 191.0815, found 191.0814.

    4-(5-苯基-1, 3, 4-噁二唑-2-基) 苯酚 (6d):白色固体, 收率84%. m.p. 252~253 ℃(文献值[33] 253 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 8.11 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 3H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H). HRMS calcd for C14H11N2O2 ([M+H]+) 239.0815, found 239.0813.

    3.2.6   目标化合物的抑菌活性测试

    杀菌活性测试采用菌丝生长速率抑制法[35, 36], 选择PDA作为培养基, 将目标化合物用滴入两滴DMSO的蒸馏水配制成500 μg/ml溶液.取1 mL与9 mL PDA混合均匀, 待其凝固之后, 于培养基中心接种直径4 mm的真菌菌种, 置于28 ℃恒温培养箱中培养48 h.对于生长缓慢的菌种可适当延长培养时间. 48 h后, 十字交叉法测量菌落直径, 与空白对照进行比对.菌丝生长抑制率 (%)=(空白对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径×100%.

    3.2.3   中间体化合物4的合成

    按照文献[2]的方法合成粗产物3, 产物未经处理, 直接投入下一步.在250 mL圆底烧瓶中加入3(2.06 g, 10 mmol), 100 mL四氯化碳溶液, 过氧化苯甲酰 (BPO) (0.1 g, 1 mmol).然后分批加入溴代丁二酰亚胺 (NBS) (0.542 g, 9.5 mmol).搅拌加热回流4 h.抽滤, 旋蒸除去溶剂, 加入少量冰乙醇重结晶得中间体4.白色固体, 收率89%. m.p. 87~90 ℃(文献值[34] 87~90 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (s, 1H), 7.53~7.47 (m, 1H), 7.37~7.33 (m, 2H), 7.20~7.13 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H). HRMS calcd for C12H14BrO3 ([M+H]+) 285.0121, found 285.0122.

    3.2.7   目标化合物的毒力回归方程及EC50计算

    采用DPSv 7.05软件计算毒力回归方程值[37].

    辅助材料 (Supporting Information) 化合物Ⅰa~Ij, Ⅱa~Ⅱd, Ⅲa~Ⅲb的1H NMR和13C NMR原始谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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  • 图 1  甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂结构

    Figure 1  The structure of fungicide β-methoxyacrylates

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    图 2  具有杀菌活性的1, 3, 4-噁二唑类化合物

    Figure 2  Fungicidal compounds containing 1, 3, 4-oxadia-zole moity

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    图式1  化合物Ⅰ和Ⅲ的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of compounds Ⅰ and Ⅲ

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    图式2  化合物Ⅱ的合成路线

    Scheme 2  Synthetic route of compounds Ⅱ

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    表 1  目标化合物在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a

    Table 1.  Fungicidal activities (%) in vitro of target compounds at a concentration of 50 mg/L

    Compd. SS PP CH RC AS CC
    Ⅰa 86.8 63.3 60.9 80.3 71.4 42.9
    Ⅰb 93.4 63.3 69.6 91.5 67.9 42.9
    Ⅰc 50.0 51.5 42.0 68.8 64.3 42.9
    Ⅰd 81.5 50.6 51.2 94.2 60.7 57.1
    Ⅰe 82.7 60.2 46.5 95.3 64.3 42.9
    Ⅰf 86.4 55.4 46.5 93.0 64.3 50.0
    Ⅰg 83.8 56.6 53.5 78.4 60.7 35.7
    Ⅰh 90.2 41.0 41.9 60.5 64.3 50.0
    Ⅰi 80.0 51.8 48.8 80.2 64.3 50.0
    Ⅰj 80.2 44.6 41.9 73.3 71.4 50.0
    Ⅱa 100.0 59.0 46.5 98.8 67.9 50.0
    Ⅱb 98.8 43.4 39.5 97.7 71.4 42.9
    Ⅱc 100.0 60.2 48.8 87.2 67.9 57.1
    Ⅱd 55.6 68.7 62.8 75.6 75.0 50.0
    Ⅲa 51.5 49.1 42.0 64.7 64.3 50.0
    Ⅲb 63.2 50.0 54.3 66.2 46.4 57.1
    嘧菌酯 96.3 62.7 51.2 70.9 64.3 57.1
    aSS: Sclerotinia sclerotiorum; PP: Physalospora piricola; CH: Cercospora arachidicola Hori; RC: Rhizotonia cerealis; AS: Alternaria solani; CC: Corynespora cassiicola.
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    表 2  目标化合物Ⅱa和Ⅱc在50 mg/L剂量下的离体杀菌活性 (%)a

    Table 2.  Fungicidal activities (%) in vitro of compounds Ⅱaand Ⅱc at a concentration of 50 mg/L

    Compd. FO BM CO GF FG PI BC TC
    Ⅱa 37.0 31.1 33.3 53.3 53.6 30.0 41.7 30.9
    Ⅱc 40.7 49.2 54.2 56.7 44.6 50.0 33.3 32.1
    嘧菌酯 53.7 55.7 64.6 70.0 69.6 57.5 33.3 46.9
    aFO: Fusarium oxysporum; BM: Bipolaris maydis; CO: Colletotrichum orbiculare; GF: Gibberella fujikuroi; FG: Fusarium graminearum; PI: Phytophthora infestans; BC: Botrytis cinerea; TC: Thanatephorus cucumers.
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    表 3  Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Rhizotonia cerealis的EC50值

    Table 3.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰb, Ⅰd, Ⅰe, Ⅰf, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱcagainst Rhizotonia cerealis

    Compd. R EC50/(mg•L-1) 回归方程
    Ⅰb 0.9958 10.05 y=1.6179x+3.3786
    Ⅰd 0.9986 14.01 y=1.6897x+3.0633
    Ⅰe 0.9886 9.196 y=1.5704x+3.4867
    Ⅰf 0.9912 10.52 y=1.8185x+3.1416
    Ⅱa 0.9971 15.93 y=2.2559x+2.2878
    Ⅱb 0.9991 9.353 y=1.7414x+3.3091
    Ⅱc 0.9957 13.45 y=1.8883x+2.8682
    嘧菌酯 0.9987 22.86 y=1.6527x+2.7539
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    表 4  Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb, Ⅱc对于Sclerotinia sclerotiorum的EC50值

    Table 4.  Further screen and EC50 valuesof Ⅰa, Ⅰb, Ⅰh, Ⅱa, Ⅱb and Ⅱcagainst Sclerotinia sclerotiorum

    Compd. R EC50/(mg•L-1) 回归方程
    Ⅰa 0.9969 5.4701 y=1.1096x+4.1811
    Ⅰb 0.9787 4.7308 y=1.3365x+4.0979
    Ⅰh 0.9967 5.2105 y=1.5381x+3.8974
    Ⅱa 0.9706 7.6694 y=2.4198x+2.8590
    Ⅱb 0.9714 7.3555 y=2.3097x+2.9984
    Ⅱc 0.9816 6.1591 y=2.2695x+3.2082
    嘧菌酯 0.9844 4.6775 y=1.5871x+3.9366
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  • 收稿日期:  2016-07-19
  • 修回日期:  2016-09-12
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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