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2006~2018年稀有放线菌中的新天然产物

张举成 ,  杨雪琼 ,  周皓 ,  杨亚滨 ,  丁中涛

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引用本文: 张举成, 杨雪琼, 周皓, 杨亚滨, 丁中涛. 2006~2018年稀有放线菌中的新天然产物[J]. 有机化学, 2019, 39(4): 982-1012. doi: 10.6023/cjoc201810006 shu
Citation:  Zhang Juchenga, Yang Xueqiong, Zhou Hao, Yang Yabin, Ding Zhongtao. New Natural Products of Rare Actinomycetes from 2006 to 2018[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2019, 39(4): 982-1012. doi: 10.6023/cjoc201810006 shu

2006~2018年稀有放线菌中的新天然产物

  • a.

    红河学院理学院/云南省高校天然药物与化学生物学重点实验室 蒙自 661199

  • b.

    云南大学化学科学与工程学院 昆明 650091

    • 通讯作者: 杨亚滨, ybyang@ynu.edu.cn; 丁中涛, ztding@ynu.edu.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金（Nos.21362010，81560571，81660582）、云南省地方本科高校（部分）基础研究联合基金重点项目（No.2017FH001-003）、云南省高等学校科技创新团队支持计划资助项目

摘要: 微生物作为药物先导化合物的主要来源，在药物开发中具有重要的研究价值.从放线菌中发现了大量的活性新化合物，其中从稀有放线菌中得到的新化合物的数量呈现上升态势.对2006年1月~2018年6月报道的从陆地植物、土壤、海洋沉积物、海洋动物等来源的稀有放线菌中所发现的新活性化合物进行综述，结构类型涉及大环内酯、聚酮、蒽醌、联吡啶类、多烯等类型化合物，包括515个新天然产物.同时对稀有放线菌的生物转化也进行了综述.

English

  • 野生动植物以及微生物是活性化合物的重要来源, 由于野生动植物受到生物资源数量的影响, 因此对它们的研究和开发也会受到资源的限制.而微生物到目前为止还有相当庞大的数量未被发现, 微生物不会受到资源数量的限制, 因此微生物成为发掘新天然活性化合物的重要来源[1].微生物中的真菌、细菌均能代谢产生新的活性化合物, 其中细菌中的放线菌报道的新化合物具有活性多样、结构新颖等特点[2].放线菌又主要以链霉菌属(Streptomyces)的报道为主, 但是近年来对非链霉菌属的稀有放线菌(Rare Actinomycetes)的次生代谢产物的研究明显增多.稀有放线菌不具有生物分类学的意义, 一般是指除链霉菌以外的其他放线菌[3].据文献报道, 统计至2010年9月稀有放线菌已报道有220属[2], 其来源包括海洋、植物、土壤和其它特殊环境.稀有放线菌能代谢产生大量抗生素, 例如庆大霉素、西索米星、小诺米星、利福平等.利福平(rifampicin)作为一个广谱的半合成抗菌药物, 其前体为1957年从菌株Amycolatopsis mediterranei(旧名: Nocardia mediterranei)中分离得到的化合物[4], 因此稀有放线菌的次生代谢产物及活性的研究在先导化合物的发现中具有非常重要的意义.

    云南大学文孟良课题组[5]在2008年对稀有放线菌中的抗生素进行了综述, 该文按照放线菌的不同属进行分类综述.国外许多课题组也进行了综述, 如Tiwari等[2]在2012年对稀有放线菌中报道的抗生素按照属进行分类综述; Fenical等[6]着重综述海洋中的部分稀有放线菌的代谢产物, 对陆地稀有放线菌的次生代谢产物并未涉及; Solecka等[7]以活性为主线对放线菌的次生代谢产物进行综述, 主要来源为链霉菌, 稀有放线菌较少; Subramani等[8]从多样性、新分离得到稀有放线菌、新次生代谢产物三个方面进行综述, 针对2007~2013年之间海洋中得到的新稀有放线菌进行详细列表说明, 而且新代谢产物也主要集中在海洋稀有放线菌; Abdelmohsen课题组[9]对海洋中海绵来源的放线菌的次生代谢产物及活性进行综述, 并未区分为链霉菌和稀有放线菌.虽然对放线菌或稀有放线菌的综述不少, 但是未全面综述陆地和海洋来源的稀有放线菌.本文针对2006年以来的稀有放线菌按照来源进行分类综述.

    自1954年到2005年报道了约2250个化合物, 2006至2010年报道了217个新化合物[8].借助web of science平台检索了2006至2018年6月有关稀有放线菌的文献, 按照稀有放线菌的各属进行分开检索, 从文献中统计自2006年1月至2018年6月报道的515个新天然产物, 均来自于稀有放线菌.这些化合物中有许多具有抗肿瘤、抗菌等活性, 对2006年以来稀有放线菌的次生代谢产物、生物活性研究, 以及稀有放线菌在生物合成和生物转化中的报道进行综述.

    1.   近十年稀有放线菌次生代谢产物研究进展

    1.1   陆地稀有放线菌中的新次生代谢产物

    1.1.1   土壤中的稀有放线菌

    线性聚酮类化合物1~3产自放线多孢菌Actino- polyspora erythraea YIM 90600[10], 云南大学对该菌株A. erythraea YIM 90600T申请了专利进行保护[11], 该菌还能代谢产生化合物4、5[12]. Zettler等[13]报道了2个来自细链孢菌属菌株Catenulispora acidiphila DSM 44928中的氨基香豆素6、7. Wang等[14]还从C. acidiphila DSM 44928中分离出一个含27个氨基酸的多肽, 称为catenulipeptin(结构未给出因此未编号), 并对其合成途径进行了探讨. Iorio课题组[15]在丛生放线菌Actinospica gamma 22中得到了具有较好的抗菌活性的化合物8. Hoshino等[16]在对迪茨氏菌菌株Dietzia timorensis MZ-3的研究中, 得到两个具有一定自由基清除活性的tetramic acid二聚体9、10.黄学石课题组[17]利用荒漠土壤中的Jiangella gansuensis (YIM 002)菌株发酵得到化合物11~17, 结果表明, 在100 μmol/L的浓度下, 除16以外其他化合物均表现出抑制NO产生的能力. Fotso等[18]在抗菌活性筛选中从Micrococcus sp. strain ICBB 8177菌中发现新化合物18~24, 活性研究提示, 化合物19/20(混合物)、21、23对革兰阳性菌Staphylococcus aureus和革兰阴性菌Escherichia coli有抑制活性, 化合物22对S. aureus和Pseudomonas aeruginosa有抑制活性.多肽类化合物25被从菌株Actinoplanes philippinensis MA7347中制备得到, 可与核糖体蛋白L11的Pro23、Pro22、Pro26位置发生相互作用.该化合物有抑制S. aureus的活性[19].菌株Actinoplanes sp. HBDN08能产生强细胞毒性和抗氧化活性的化合物26, 其两种活性比染料木素(genistein)更强[20]; 该菌株中还发现了新的抗菌化合物27, 该化合物对植物病原菌有较好的抑制活性[21]. Kyeremeh等[22]报道了菌株Verrucosispora sp. K51G中的吡嗪酮类化合物28, 但是28没有表现出抑菌活性.

    黄胜雄课题组[23]在对Actinopolymorpha rutilus (YIM45725)的研究中分离到化合物29~31, 并通过全合成鉴定29的绝对构型.菌株Actinokineospora bangkokensis Strain 44EHWT产生的大环多烯内酯32和33具有抑制真菌的活性[24]. Ratnayake等[25]通过构效关系分析, 评价了拟孢囊属菌株Kibdelosporangium sp. MST-108465发酵物中的杂环聚酮类化合物34的抗癌活性, 并对可能的生物合成路线进行了推导.化合物35~37也是由该菌株产生, 表现出明显的细胞毒性[26].两个多肽38和39从菌株Kibdelosporangium sp. AK-AA56中分离得到, 其中化合物38对Micrococcus luteus表现出抑制活性[27]. Singh等[28]从拟孢囊属菌株的发酵物中分离到40.活性筛选提示, Amycolatopsis strain 17128菌株中的化合物41对革兰氏阳性菌有中等抑菌活性[29]. Capuramycin的衍生物42从菌株Amycolatopsis sp. SANK 60206中发现, 它能抑制细菌的Ⅰ型转移酶[30]. Wada课题组[31]从伦茨菌属菌株Lentzea sp.的发酵物中发现海藻糖类似物43, 该化合物对小鼠肉瘤S-180细胞和埃利希癌细胞有抑制活性.异香豆素类化合物44是Singh等[32]从Saccharomonospora azurea (MTCC11714)中得到的, 对S. aureus ATCC 2921、Candida albicans ATCC 90028、Aspergillus fumigatus MTCC 1811表现出一定的抑制活性.

    31个大环内酯类化合物45~75, 由菌株Saccharo- polyspora pogona (NRRL30141)代谢产生, 结构与spinosyn A类似[33]. Lewer等[33]通过对核磁共振的数据分析, 确定了31个化合物的结构, 在进行核磁数据分析时, 将得到的31个化合物进行了归类分析.活性结果表明部分化合物对农业害虫粉虱、棉蚜、烟草芽虫具有杀灭活性.对这一系列的化合物的研究发现, C-21位上的侧链和C-17位上的糖对活性很重要, 当它们被中性糖取代, 羟基化或者大环扩环, 均不表现出杀虫活性.这些化合物的发现还吸引研究者去寻找菌株中能产生这类化合物的基因和酶.

    一株糖多孢菌(Saccharopolyspora sp. BCC 21906)代谢产生化合物76~78, 化合物76和77表现出抗疟疾活性, 对Plasmodium falciparum K1的IC50值分别为4.1和3.9 μmol/L, 另外还表现出抗菌和抗癌活性[34].两个具有抗菌活性的化合物79和80从菌株Saccharothrix SA198中分离得到[35].化合物81~88表现出细胞毒性, Lu等[36~38]还对其构效关系进行了研究.两个新天然产物89和90从果实孢囊菌属菌株Acrocarpospora sp. FIRDI 001中分离得到, 化合物90表现出对S. aureus subsp. aureus、Bacillus subtilis subsp. subtilis、P. aeruginosa、E. coli和真菌Aspergillus niger、P. italicum的抑制活性[39].从Acrocarpospora punica (04107M-2)中分离到的化合物91具有抗炎和细胞毒性[40].徐伟等[41]也分离到一个新的天然产物92.

    来自菌株Actinomadura strain KC 191的化合物93对B. subtilis、S. aureus、Kocuria rhizophila、Proteus hauseri和Salmonella enterica的最小抑菌浓度(MIC)为0.39~3.12 μg/mL[42].化合物94~101均是由Amycolatopsis sp. ML1-hF4代谢产生[43~45], 其中94和96对病原菌S. aureus (MRSA)有较好抑制活性[43, 44], 99~101表现出弱的细胞毒性[45]. Lentzea violacea strain AS 08菌株代谢产生了化合物102和103, 均对实验的革兰氏阴性菌有中等强度的活性, 102还具有细胞毒性[46].化合物104~109是由lentzea sp. H45菌株产生, 并表现出一定的抗艾滋病病毒(HIV)的活性[47]. Streptosporangium amethystogenes BCC 27081菌株能代谢产生化合物110和111, 但仅110表现出弱的细胞毒性[48]. Kimura等[49]从菌株Actinomadura sp. K13-0306中发现抗锥虫的化合物112, 其IC50为(0.25±0.11) μmol/L.十五肽(113)从游动单孢菌属菌株Planomonospora sphaerica中得到, 该肽的合成基因簇也被进行了研究[50].菌株Kribbella sp. MI481-42F6能产生具有抑制RNA的5'位磷酸化酶活性的化合物114~117, 114~117同时还表现出一定的抑菌活性[51].具有抗HIV活性的化合物118和119从菌株Micromonospora sp. CPCC202787中分离得到[52]. Nocardiopsis lucentensis DSM 44048先后报道了9个化合物120~128, 126表现出细胞毒性[53], 其中127和128为呋喃内酯结构, 但未表现出明显的抗菌活性[54].该课题组2017年又报道了菌株Nocardiopsis chromatogenes YIM 90109中的129和130[55].具有神经保护作用的化合物131从Actinomadura sp.菌株中发现[56]. Actinoplanes sp. ISO06811产生的化合物132能络合Fe(Ⅲ)离子[57]. angucyclinone类抗生素133由链孢囊属菌株Streptosporangium sp. Sg3产生, 表现出对革兰氏阳性菌M. luteus ATCC 9314和B. subtilis ATCC 6633的良好抑制活性, 其MIC分别为0.5和1 mg/mL[58].吲哚类化合物134从菌株Actinoplanes missouriensis NBRC 102363中获得, 探讨了该化合物的生物合成途径[59].含有噻唑基的环四肽化合物135来自一株拟无枝菌酸菌属菌株Amycolatopsis fastidiosa, 表现出对受试革兰氏阳性菌非常好的抑菌活性[60].化合物136对革兰氏阳性菌的MICs在0.002~0.25 μg/ mL之间, 是通过抑制蛋白的合成而起到抑菌作用的, 其IC50为0.7 μg/mL[61].该菌株还产生了一系列thiazomycin类化合物137~142[62].

    马杜拉菌属的菌株Actinomadura sp. BCC 35430代谢产生抑菌活性化合物143, 同时对Vero cell细胞株的IC50仅为0.008 μmol/L[63].来自Nocardiopsis sp. LS150010的化合物144表现出对S. aureus的抑制活性, 其MIC为6.25 μg/mL[64]. Angucyclinone类化合物145被Hadj Rabia-Boukhalfa等[65]从盐湖土壤中分离出来, 并鉴定其绝对构型和研究该化合物的生物合成基因.张国建课题组[66]研究了极端环境中的稀有放线菌Nocar- diopsis sp. HDN154-146和HDN154-168新化合物, HDN154-146代谢产生化合物146~150, HDN154- 168代谢产生151~153, 发现化合物151和153能够诱导HaCaT cells细胞二型解毒酶的表达, 从而对细胞起到保护作用. He课题组[67]从Streptoalloteichus hindustanus NBRC 15115中得到了化合物154~157.从Salinispora pacifica CNS863菌株代谢的挥发性成分中获得了新的亚胺化合物158~161[68]. Sirota课题组[69]利用Genomic Mining策略从Nocardiopsis kunsanensis DSM 44524中获得162. Supong等[70]在菌株Nonomuraea rhodomycinica NR4-ASC07T中发现了具有抗疟活性的化合物163 (IC50为8.0 μg/mL)和无抗疟活性的164.化合物165~167是从澳大利亚土壤中的Amycolatopsis sp. MST-108494中分离出来的大环内酯类化合物, 165和167对Mycobacterium bovis和Mycobacterium tuberculosis有选择性抑制活性[71]. Amycolatopsis sp. K16-0194产生化合物168和169, 其中168具有抗菌活性和细胞毒性[72]. Kumar等[73]从向日葵的根际土壤中的菌株Amycolatopsis thermoflava strain SFMA-103中获得了具有抗氧化活性的化合物170.一个新的细菌细胞分裂蛋白(FtsZ)抑制剂171被Kim等[74]从Nonomuraea sp. AN100570中发现, 同时还得到了化合物172~175. Kim等[75]在喜盐的菌株Nocardiopsis sp. HYJ128中发现化合物176~178, 其中176和177对S. enterica表现出抑制能力, 对癌细胞株SNU638和K562有中等的毒性. Nakagawa课题组[76]通过细胞毒性跟踪, 从Actinoma- dura sp. TP-A0019的发酵物中发现了179, 该化合物独特的结构可能作为蛋白质标记探针.菌株Nocardiopsis sp. LGO5的固态发酵产物中的抑菌活性萜类化合物180被Hamed等[77]发现.巴西热带雨林土壤中的Amycolatopsis sp. IRD-009菌株能产生有较强抗菌活性的化合物181[78]. Bhattacharjee等[79]从岩石中的菌株Actinomadura sp. AL2中筛选到呋喃并吡啶类衍生物182, 其对B. subtilis的MIC为2.0 μg/mL.两个倍半萜类化合物183、184和ansamycin (185)被鲁春华课题组[80]从Amycolatopsis alba DSM 44262中分离得到, 但是未表现出明显的抑菌能力.

    不同菌株共同发酵也是制备新活性化合物的方法之一, Park课题组[81]利用Gordonia sp. KMC005和Streptomyces tendae KMC006共同发酵发现了186 (gordonic acid). Hara课题组[82]在有动物细胞mouse marophage-like cell line J774.1存在时发酵Nocardia tenerifensis IFM 10554T得到化合物187.另外现代生物学手段对新化合物的发现也起着重要的作用, 胡海峰课题组[83]构建了Actinoplanes sp. N902-109的突变体SIPI-027, 并从中得到了rapamycin的类似物188, 免疫抑制活性实验显示188的IC50为0.7 nmol/L.基因剪切菌株Amycolatopsis mediterranei S699ΔrifA产生了多酚类物质189~198, 其中189~191在500 μmol/L时对DNA异构酶有抑制活性[84].菌株Dactylosporangium aurantiacum subsp. hamdenensis NRRL 18085的突变体代谢产生tiacumicin B的一系列衍生物199~209, 其中在芳环的C-7"'位有丙基的化合物199具有比母体结构tiacumicin B更好的抑菌活性[85].
    1.1.2   植物内生或共生的稀有放线菌

    三个蒽醌类化合物210~212在菌株Micromono- spora lupini Lupac 08中发现, 三个化合物都对小鼠结肠癌26-L5细胞的侵袭有抑制作用[86, 87]. Igarashi等[88]还从泰国来源的一株菌中分离到聚酮类化合物213, 该化合物表现出一定的抑菌活性.向文胜课题组报道了来自菌株Actinoalloteichus nanshanensis sp. nov. NEAU 119中的7个环戊烯酮类化合物214~220, 其中214~217对实验细胞株的毒性较小, 也没对实验菌株表现出抑制活性[89], 218~220对肺腺癌A549细胞、白血病K562细胞和肾癌ACHN细胞表现出中等细胞毒性[90].

    菌株Kutzneria sp. 744的发酵物中得到了9个化合物221~229, 均为环六肽类, 结构中包括不常见氨基酸, 如3-羟基-D-谷氨酸、2-(1'-甲基环丙基)-D-甘氨酸等, 其中221和222为苏式异构体, 后两个为赤式异构体, 活性测试中, 221~224和228表现出对几株根腐菌的中等强度抑制活性[91, 92].化合物230~232从菌株Amycolatopsis sp. LZ149的代谢产物中被发现, 其中化合物230和231表现出对耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmatis)有抑制活性[93].化合物233是从3-呋喃酮衍生而得到的聚酮类化合物, 对其抗糖尿病和动脉硬化活性进行筛选, 发现其在50 μmol/L时能够促进47%的大鼠ST-13前脂肪细胞成熟[94].菌株Micromono- spora sp. NBRC 110955能产生对革兰氏阳性菌有较强抑制活性的代谢产物234[95].安丝菌素类化合物235~237从菌株Actinosynnema pretiosum ATCC31565的发酵物中分离得到[96, 97], 其中235具有抗肿瘤活性[96]. Sun等[98]从Saccharopolyspora sp. YIM M13568中获得238, 未表现出明显的细胞毒活性.含溴环肽239和240由Noël等[99]从Nocardia ignorata菌株中分离得到. Pueraria candollei var. candollei根中的Micromonospora sp. PC1052菌株代谢得到新天然产物241[100].三个内酯类代谢产物242~244来自于菌株Promicromonospora xylanilytica YIM 61515, 其中242表现出对癌细胞株HL-60、A-549、SMMC-7721、MCF-7和SW480的抑制活性, IC50值分别为3.9、15.2、11.2、5.9和4.7 μmol/L[101].

    1.1.3   动物或人体得到的稀有放线菌

    来源于患者的菌株Nocardia transvalensis IFM 10065产生抗菌化合物245, 其对革兰氏阳性菌Corynebacterium xerosis, Gordonia branchialis和Mycobacterium smegmatis有很强的抑制活性, 但对革兰氏阴性菌和真菌无活性[102].蚂蚁中假诺卡氏菌EC080529-01产生化合物246~248[103]. Amycolatopsis sp. HCa1是一株来源于蝗虫肠道的菌株, 但其产生的化合物249~252没有明显的细胞毒活性[104, 105]. Um等[106]从三开蜣螂共生菌株Amycolatopsis sp.strain #AC43中分离到聚酮类化合物253.一个新的哌嗪二酮254被从企鹅粪便的菌株Microbispora aerate imbas-11A中发现, 该化合物在50 μg/片的情况下没有表现出抗菌活性[107]; 一个吲哚类生物碱255也是从该菌株中得到的[108].菌株Amycolatopsis sp. M39(白蚁来源)中首次分离到化合物256~259, 且256和258表现出对S. aureus的抑制活性[109].化合物260~264源于东亚飞蝗体内菌株, 261和263也表现出对S. aureus的中等抑制活性[110]. 6个生物碱类化合物265~270由Beemelmanns课题组[111]分离得到, 文章对其生物合成途径进行了探讨.化合物271和272对Cryptococcus neoformans有抑制活性, IC50分别是32和16 μg/mL[112].

    冢村氏菌Tsukamurella pulmonis TP-B0596分别与四株菌共同发酵, 与Streptomyces lividans TK23混菌发酵得到273[113], 与Streptomyces nigrescens HEK616共同发酵获得了274~284[114, 115], 与另一株链霉菌Streptomyces sp. CJ-5共培养产生chojalactones A~C (285~287)[116], 与Umezawaea sp. RD066910共同发酵得到了化合物288和289[117].化合物274~281属于5-烷基-1, 2, 3, 4-四氢喹啉(5aTHQs)类化合物, 能抑制野生性酵母菌, 但是对于突变株的抑制能力很弱, 因为274~281为脂溶性, 因此推断其靶点为细胞膜[114].化合物282~284均具有广谱的抑菌活性[115]. 285~287属于γ-丁内酯化合物, 其中285和286对小鼠肺癌细胞株P388具有中等强度的细胞毒性[116].化合物288对C. albicans表现出抑制活性[117].该菌株通过与其它放线菌混菌发酵的研究成果在Org. Lett.[114]和Angew. Chem. Int. Ed.[116]分别进行了报道, 研究表明仅当混合发酵时才会得到5aTHQs类化合物, 这种方法提示了微生物混合发酵是获得新骨架的有效方法; 同时研究者还探索了利用LC/MS进行代谢产物筛选的方法, 在选定的分子量范围内, 出现以m/z 14的递减峰, 为作者筛选得到一系列的5aTHQs类化合物.

    1.2   海洋稀有放线菌的次生代谢产物及活性

    1.2.1   海洋沉积物中的稀有放线菌

    化合物290和291是从红树林土壤中的诺卡氏菌Nocardia sp. Acta 3026中发现的, 通过水解反应后确定了脂肪链, 两个化合物都表现出对人体肿瘤细胞株AGS、Hep G2、MCF7的抑制活性[118].一个大环内酯化合物292也是由一株红树林土壤菌株Promicromono- spora sp. RL26产生, 该化合物表现出对人恶性胸膜间皮瘤ACC-MESO-1和HeLa细胞的抑制活性[119].一株深海菌Serinicoccus profundi sp. nov.中发现了化合物293, 化合物293仅有较弱的抑菌活性[120].海沟沉积物的菌株Dermacoccus abyssi代谢产物中有3个吩嗪类化合物294~296, 都表现出较好的自由基的清除活性[121].两个肽类化合物297和298从Microbac- terium sediminis sp. nov. YLB-01(T)中分离到, 均表现出对五株癌细胞(HCT-8、Bel-7402、BGC-823、A549、A2780)有抑制活性[122].菌株Micromonospora rosaria SCSIO N160代谢产生化合物299~301, 并确定了300和301的绝对构型[123].化合物302~304是由菌株Verrucosispora strain AB-18-032产生[124], 具有抗结核活性的abyssomicins类化合物305~307由菌株Verruco-sispora sp.产生[125].化合物308~310是由菌株Verrucosispora strain MG-37产生, 在结构中存在一个少见的γ-氨基酸残基, 表现出弱的抑菌活性和较强的细胞毒活性[126], Schneider等[127]对化合物308~310抑制蛋白的活性也进行了研究. Oh等[128]从海洋沉积物的盐孢菌Salinispora pacifica中得到了两个结构新颖的化合物311和312, 通过光谱和化学手段确定了化合物的绝对构型. Williams等[129]发现化合物313和314能够抑制鸟氨酸脱羧酶的诱发, 而该酶是化学预防癌症的重要靶标, IC50分别为(1.95±0.37)和(7.83±1.2) μg/mL, 还分离得到了3个大环聚酮类化合物315~317, 并通过修饰物及偶合常数等确定了化合物的绝对构型[130].

    菌株Salinispora Arenicola CNT-088代谢产生的化合物318~320中前两个表现出一定的细胞毒性[131].化合物321能够抑制A549和人肺腺癌细胞株的生长, 其IC50为3 μg/mL[132].从假诺卡氏菌属菌株Pseudono- cardia sp. SCSIO 01299中得到化合物322~324, 对3株肿瘤细胞(SF-268、MCF-7、NCI-H460)表现出细胞毒性, 其IC50在0.01~0.21 μmol/L之间.同时还表现出对病原菌(S. aureus ATCC 29213、Enterococcus faecalis ATCC 29212、B. thuringensis SCSIO BT01)有抑制活性, 其MICs在1~4 μg/mL之间[133]. 8个新的γ内酯内化合物325~332由李文均课题组[134]从一株假诺卡氏菌属菌株中分离得到.朱伟明课题组[135~137]对异壁放线菌属菌株Actinoallo- teichus cyanogriseus WH1-2216-6开展了较为全面的研究, 先后分离得到化合物333~343, 其中333~337为联吡啶类生物碱[135], 339~342为联吡啶苷类化合物[136], 343具有一个螺环吡咯并[1, 2-c]咪唑骨架[137]. 335能抑制HL-60细胞的生长(IC50为1.6 μmol/L)、336能抑制K562细胞的生长(IC50为0.37 μmol/L)[135]; 339和342仅表现出中等细胞毒性, 但是化合物340对实验细胞株表现出逆转耐药性的能力[136]; 343在5 μmol/L浓度下能有效地逆转K562/A02和MCF-7/Adr细胞对阿霉素的耐药性, 和KB/VCR细胞对长春新碱的耐药性[137]. 2014年还报道从甲基转移酶失活的Actinoalloteichus cyanogriseus WH1-2216-6突变株以及野生菌株中得到了4个联吡啶类化合物, 分别是344~347.化合物346 (cyanogriside G)是生物合成339~342的关键中间体, 化合物345、346表现出对HCT116和HL-60细胞株的细胞毒性[138].另一株异壁放线菌属菌株Actinoalloteichus sp. NPS702能产生26元环的大环内酯化合物348~356, 均表现出对Trichophyton mentagrophytes (ATCC 9533)抑制作用[139].

    Nakashima等[140~142]从列舍瓦列氏菌属菌株Leche- valieria aerocolonigenes K10-0216中分离得到9个大环化合物357~365, 其中化合物357和358表现出抗锥虫活性活性[140], 化合物359~365均具有抗氧化活性[141, 142].他们还从该菌中得到了一些甾体化合物366和367, 其中化合物367表现出高于testosterone抑制脂肪细胞3T3-L1脂肪积累的能力[143]. 2018年该课题组[144]又报道了该菌株的两个新化合物368和369, 它们有一定的抗菌活性.一株新的糖单孢菌Saccharomonospora CNQ490代谢产生的化合物370, 对结肠癌细胞株HCT- 116有中等强度的细胞毒性[145].该种的另外两个化合物371和372由Le等[146]在2017年报道, 370~372都对amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1)的β位点有弱的抑制活性; 结合基因工程技术在菌株发酵物中两个脂肽373和374也相继被报道, 这两个化合物对耐甲氧西林的S. aureus有明显抑制作用[147, 148]. Cyclizidine类的新的抗生素375在菌株Saccharopolyspora sp. RL78中被发现, 该化合物对人MPM acc-meso-1 cells19细胞和宫颈癌HeLa细胞表现出抑制活性, 其IC50值分别为39和29 μmol/L[149].链孢囊菌Streptosporangium sp. DSM 45942中的化合物376具有抑制白血病细胞的活性[150].化合物377~379在菌株Streptosporangium sp. CGMCC 4.7309中的相关代谢基因片段被报道[151], 聚酮类化合物380~382在菌株Nocardiopsis sp. (CMB-M0232)中的控制基因片断被Raju等[152]报道. Nam等[153]从拟诺卡氏菌Nocardiopsis (GQ374440)中分离到383和384, 并通过圆二色谱确定了这两个化合物的绝对构型. 3个α-吡喃酮类化合物385~387、3个哌嗪二酮衍生物388~390和1个噁唑啉类化合物391同时从Nocardiopsis dassonvillei HR10-5中得到.其中化合物385~387对枯草芽胞杆菌(B. subtilis)表现出中等的抑菌活性, MIC分别为26、14、12 μmol/L[154].从3株分别来自于暗礁、海底、海岸沉积物的Nocardiopsis strains菌中共得到8个新的α-pyrones类化合物392~399, 这些化合物表现出中等的抑菌活性[155]. Lee等[156]分离得到新化合物400, 该化合物表现出抗炎作用.化合物401来自Williamsia sp. MCCC 1A11233菌株[157]. 9个新化合物402~410源自Micro- monospora harpali SCSIO GJ089, 表现出较强的抗菌活性[158].化合物411对金黄色葡萄球菌的IC50值为12.5 μg/mL[159].

    Williams等[160]获得4个ansa型大环内酯类化合物412~415, 其中415表现出对结核分枝杆菌的抑制活性.化合物416~418由Zhang等[161]从Micromonospora sp. RJA4480中分离得到, 都有抗氧化活性.化合物419和420是一对互变异构体, 其对Jurkat细胞株有抑制活性, IC50值为6.98 μmol/L[162].向文胜课题组[163]获得的化合物421表现出微弱的抑菌活性和细胞毒活性. Tan等[164]通过分子克隆方法筛选菌株, 分离到2个新化合物422和423, 422对B. subtilis具有抑制活性, 其MIC为2.0 μg/mL.菌株Nocardiopsis dassonvillei subsp. dassonvillei DSM 43111(T)能产生化合物424[165].一系列新的吩嗪类化合物425~431被Abdel-Mageed等[166]从Dermacoccus abyssi sp. nov., strains MT1.1和MT1.2两株菌中发现, 427清除自由基的IC50为8.4 μmol/L, 430和431对K562癌细胞株的IC50分别为9和7 μmol/L. Nocardiopsis sp. CNQ115拥有生成氨基咪唑类生物碱的能力, Leutou等从中得到了432~434[167, 168], 434对革兰氏阳性菌仅有弱的抑制活性[170].化合物435由菌株Nocardiopsis sp. NHF48中分离出来[169]. Nenestatin A (436)是从Micromonospora echinospora SCSIO 04089中发现的, 并对其生物合成途径进行了探讨[170].朱伟明课题组[171]报道了从Actinoalloteichus cyanogriseus WH1- 2216-6菌株得到的大环内酰胺类化合物437, 该化合物表现出一定的细胞毒性.

    菌株Nocardiopsis dassonvillei subsp. dassonvillei DSM 43111(T)能代谢产生α-pyrone类化合物438, 该化合物未表现出细胞毒性[172].鲁春华课题组不但从菌株Nocardiopsis sp. YIM M13066中分离到哌嗪类化合物439和440[173], 还得到了α-pyrone类化合物441~445[174].菌株Saccharomonospora sp. CNQ490也代谢产生了3个α-pyrone类化合物446~448, 表现出弱的抗氧化活性[175]. Saccharopolyspora cebuensis MCCC 1A09850菌株中的环四肽449被Xie等[176]发现, 该结构中含有两个不常见的4-羟基脯氨酸残基.化合物450是从Micromonospora sp. HS-HM-036中得到的一个萘丙酸类似物, 该化合物有一定的抑菌能力[177].四氢吲哚化合物451被Niu等[178]从Microbacterium sp. MCCC 1A11207的发酵物中分离得到. Sarmiento-Vizcaíno课题组[179]利用Micromonospora matsumotoense M-412菌株发酵制备得到一个抗肿瘤活性的化合物452. Micromonospora sp. CA-214671中的化合物453和454具有中等的抑菌活性[180]. 26-元环的多烯大环内酯类化合物455对肿瘤细胞株KYSE30、KYSE180和EC109均表现出好的抑制活性[181].

    1.2.2   海洋动物中的稀有放线菌

    Wyche等[182]通过Marfey’s反应确定了脂肽类化合物456~460中的氨基酸构型, 其中化合物456和459对耐甲氧西林和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌有中等抑制活性. Xanthone类化合物461为海绵体内菌株Micrococcus sp. EG45的代谢产物, 461对Enterococcus faecalis JH212、S. aureus NCTC 8325表现出抑菌活性[183].另一株海绵中菌株Kocuria palustris能生成化合物462, 化合物462对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌具有抑制活性[184].吩嗪类化合物463和464也来自海绵中的菌株, 对病原菌Enterococcus hirae和M. luteus表现出较好的抑菌活性[185].环四肽465由Liu等[186]从珊瑚中的菌株Brevibacterium sp. L-4中分离到.化合物466~469均表现出对癌细胞株HCT-8的抑制活性, 其来源是菌株Micromonospora sp.[187].化合物470在菌株Micromonospora sp.中的生物合成路线被Mcalpine等[188]探讨. Shirai等[189]分离到化合物471和472, 其中化合物471对雄性激素受体有抑制作用.化合物473来自于菌株Salinispora arenicola, 具有抑制革兰氏阳性菌Enterococcus feacalis和Enterococcus faecium的活性, MIC值均小于1 μg/mL; 该化合物还可能是细胞分裂抑制剂, IC50值为1.16 μg/mL[190].来自海绵的放线动孢菌属菌株Actinokineospora sp. EG49与海绵细胞混合培养产生具有抗锥虫活性的化合物474和475[191]; 该菌株单独培养得到actinosporin类似物476和477, 这两个化合物表现出很好的抗氧化活性[192]. Pimentel-Elardo等[193]从一株海洋海绵糖多孢菌Saccharopolyspora cebuensis SPE 10-1中分离得到两个新化合物478和479.化合物480源自海绵中菌株Saccharopolyspora taberi PEM-06- F23-019B, 属于的angucyclinone类化合物, 该化合物对人乳腺癌MDA-MB-231、人结肠癌HT-29和人肺癌A-549细胞有非常好的细胞毒活性[194].菌株Saccharo- polyspora sp. SS081219JE-28来自未鉴定的有囊动物, 其产生的化合物480是第一个从该种动物的共生菌中分离到的trienamide类型化合物, 但是其细胞毒性和抑菌活性较弱[195].两个tetracenedione衍生物482和483来自海绵中的菌株Nocardiopsis sp. KMF-002, 将482和483加入到正常人体真皮成纤维细胞(MCTT MC1233)的培养液中, 并用UVA和UVB的光照射, 结果表明这两个化合物具有抗UVB诱导人体皮肤老化的能力, 而且在10 μmol/L的浓度下482要优于483[196].

    抗菌环肽484来自Actinokineospora spheciospongiae菌株[197].化合物485由张治针课题组[198]分离得到, 吡嗪化合物486是由黄日明课题组[199]获得, Zhang所在课题组[200]从Micromonospora species中分离到新化合物487和488, 其中488对耐甲氧西林的S. aureus有中等抑制活性.五个thiocoraline的类似物489~493产自Verrucosispora sp. WMMA107, 化合物489、492和493表现出对癌细胞株A549有抑制活性, EC50值分别为0.13、2.86和1.26 μmol/L[201]. Ecteinamycin (494)具有抑制Clostridium difficile NAP1/B1/027的活性, MIC值为5.9 ng/μL[202].来自Actinomadura sp. SBMs009中的化合物495~497, 在细胞毒实验中仅有497对L929细胞株有一定的毒性, 其IC50约为30 μmol/L[203]; 化合物498对B. subitlis ATCC 63501有抑制活性, MIC为12.5 μmol/L[204].
    1.2.3   海洋中其它来源的稀有放线菌

    Eliwa等[205]从海洋植物中的Nocardiopsis lucentensis sp. ASMR2菌株得到2个新化合物499和500.苯乙烯基苯甲酸(501)被Uzair等[206]从海草中分离到的菌株Kocuria marina CMG S2中得到, 活性评价显示有一定的抗菌活性.两个环六肽502和503从Actinosynnema pretiosum ATCC31565的突变株HGF052::asm18的固体发酵产物中被发现, 504和505表现出中等强度的细胞毒性[207]. Micromonospora sp. HK160111菌株中的mas基因簇与pentaketide ansamycin类化合物产生密切相关, 通过基因mas13OE的大量表达得到了化合物506~512, 并对其生物合成途径也进行了报道[208].化合物513由Xie等[209]分离到, 具有中等的抗过敏活性.两个内酯化合物514和515由深海菌株Pseudonocardia carboxydivorans M-227产生, 514对革兰氏阴性菌有中等的抑制活性, 而515却对革兰氏阳性菌表现出抑制活性[210].

    2.   用于生物转化的稀有放线菌

    研究者们除了对菌株的次生代谢产物及活性感兴趣外, 对生物转化的研究也有报道, 但用稀有放线菌进行生物转化的报道较少, 在此进行合并综述.利用微生物转化的报道中, 本部分仅对2006年以来以稀有放线菌为载体的生物转化进行报道.

    诺卡氏菌Nocardia farcinica中的rox基因有利福平单加氧酶, 能够将利福平(rifampicin)转化为2'-N-hy- droxy-4-oxo-rifampicin, 而后者的抑菌活性很低[211] (Scheme 1).作者利用克隆技术构建了敲除rox基因的突变体, 还制备了大肠杆菌BL21感受态细胞进行了利福平的转化研究, 对rox基因在利福平的转化中的作用进行充分研究, 结果提示rox基因可能是微生物中第二个对利福平产生抵抗作用的基因.或许可以理解为该基因增加了微生物对利福平的赖药性.

    图式 1

    图式 1.  利福平可能的生物转化途径[211]
    Scheme 1.  Proposed the biotransformation pathway of rifampicin[211]
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    菌株Microbacterium sp. GS514被Cheng等[212]用来转化人参皂苷Rb1产生20(S)-人参皂苷Rg3, 通过对酶的研究, 认为转化的路线是Rb1-Rd-Rg3 (Scheme 2).

    图式 2

    图式 2.  通过生物转化由人参皂苷Rb1得到Rg3的途径[212]
    Scheme 2.  Biotransformation pathway for production of ginsenoside Rg3 from Rb1[212]
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    Kim等[213]利用菌株Microbacterium sp.修饰诺氟沙星(norfloxacin)得到了8-hydroxynorfloxacin、6-defluoro- 6-hydroxynorfloxacin、desethylene norfloxacin、N-acetyl- norfloxacin (Scheme 3), 并通过在培养基中加入不同的添加剂, 考察了不同添加剂的影响也进行了研究.

    图式 3

    图式 3.  由菌株Microbacterium sp. 4N2-2转化利福平的可能途径[213]
    Scheme 3.  Proposed pathway for norfloxacin metabolism in cultures of Microbacterium sp. strain 4N2-2[213]
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    菌株Microbacterium luteolum JCM 9174中发现两个具有NADH依赖性的降解酶, 能降解3-quinucli- dinone成为(R)-(－)-3-quinuclidinol (Scheme 4); 又从一株Leifsonia sp.菌中得到一个乙醇脱氢酶, 再将这两个酶重组进大肠杆菌内, 利用重组后的大肠杆菌作为生物催化剂, 可以将3-quinuclidinone高效率地转化为(R)-(－)-3-quinuclidinol[214], 需要乙醇脱氢酶和NADH降解酶的协同作用.

    图式 4

    图式 4.  3-quinuclidinone的生物转化途径[214]
    Scheme 4.  Possible pathway conversion of 3-quinuclidinone[214]
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    Ikunaga等[215]研究发现土壤微生物Nocardioides sp. strain WSN05-2菌株能够降解化合物mycotoxin deoxynivalenol (DON)成为3-epi-deoxynivalenol (3-epi- DON), 而3-epi-DON是微生物降解DON的一个中间体, 作者并未给出可能的转化路线. Neumann等[216]通过Kutzneria sp. 744菌株转化5-N-羟基-鸟氨酸生物合成piperazic acid, 并推导了kutzneride类环肽中的残基Δ- Piz可能的生物合成路线是由鸟氨酸(ornithine)起始的.

    在对微生物用于生物转化的研究中, 现在多采用基因手段, 通过克隆和体外表达等方式进行研究, 利用分子生物学手段可以获得较为准确的生物转化路线.

    3.   结论与展望

    在《伯杰氏手册》第二版第5卷中记载的放线菌纲总共有16个目, 43个科[217], 除链霉菌目以外的稀有放线菌包括了15个目和200个属.

    图式 5

    图式 5.  由N5-OH-Om转化为Piz的可能途径[216]
    Scheme 5.  Possible pathway conversion of N5-OH-Orn to Piz[216]
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    综上所述, 经不完全统计, 近十年来文献报道的稀有放线菌中的次生代谢产物研究中, 研究的菌株分别来自陆地和海洋, 分别属于9个目44个属, 共分离得到515个新化合物.在统计的文献报道中, 陆地上研究最多的是从土壤中获得的菌株(41株, 见图 1), 海洋中研究最多的是海洋沉积物中的菌株(41株); 海洋动物中研究最多的寄主是海绵.从陆地来源菌株中分离到289个新化合物(17个未列出结构), 其中从土壤菌株中分离到209新化合物(占40.58%), 从植物内生菌中分离到39新化合物(占6.80%), 从人体或动物来源菌株分离到45个新化合物(占8.74%).从海洋寄主菌株的代谢产物中分离到226个新化合物, 其中海洋沉积物中分离到166个新化合物(占32.23%), 从海洋动物内生菌中分离到43个新化合物(占8.35%), 海洋植物及其它来源的内生菌中分离到17个新化合物(占3.30%).土壤和海洋沉积物来源菌株中分离到的新化合物占比72.81%(见图 1下).

    图 1

    图 1.  稀有放线菌的来源分类(上)及新化合物来源分类(下)
    Figure 1.  Source categories of rare actinomycetes (up) and new natural products (down)
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    近十年来研究的稀有放线菌主要集中在9个目, 分别是放线多孢菌目、细链孢菌目、棒杆菌目、姜氏菌目、微球菌目、小单孢菌目、丙酸杆菌目、假诺卡氏菌目、链孢囊菌目(结果统计见表 1).从放线多孢菌目中的放线多孢菌属的菌株中分离到5个新化合物(占0.97%); 从细链孢菌目中的丛生放线菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 细链孢菌属中分离到2个新化合物(占0.39%); 从棒杆菌目中的诺卡氏菌属中分离到13个新化合物(占2.52%), 威廉姆斯氏菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 冢村氏菌属混菌发酵获得17个新化合物(占3.30%), 迪茨氏菌属中分离到2个新化合物(占0.39%), 戈登氏菌属中分离到1个新化合物(占0.19%); 从姜氏菌目中的姜氏菌属获得7个新化合物(占1.36%); 从微球菌目中的短杆菌属中分离到3个新化合物(占0.58%), 原小单孢菌属中分离到4个新化合物(占0.78%), 丝氨酸球菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 皮生球菌属中分离到10个新化合物(占1.94%), 微杆菌属中分离到10个新化合物(占1.94%), 涅斯捷连科氏菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 微球菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 考克氏菌属中分离到2个新化合物(占0.39%); 从小单孢菌目中的疣孢菌属中分离到18个新化合物(占3.50%), 小单孢菌属中分离到56个新化合物(占10.87%), 盐孢菌属中分离到16个新化合物(占3.11%), 游动放线菌属中分离到3个新化合物(占0.58%), 孢囊菌属中分离到11个新化合物(占2.14%); 从丙酸杆菌目中的多形态放线菌属中分离到3个新化合物(占0.58%), 韩国生工菌属中分离到4个新化合物(占0.78%); 从假诺卡氏菌目中的假诺卡氏菌菌属中分离到17个新化合物(占3.30%), 异壁放线菌属中分离到36个新化合物(占6.99%), 糖单孢菌属中分离到10个新化合物(占1.94%), 糖丝菌属中分离到10个新化合物(占1.94%), 放线动孢菌属中分离到7个新化合物(占1.36%), 糖多孢菌属中分离到40个新化合物(占7.77%), 列舍瓦列氏菌属中分离到13个新化合物(占2.52%), 拟无枝菌酸菌属中分离到55个新化合物(占10.68%), 拟孢囊菌属中分离到7个新化合物(占1.36%), 伦茨菌属中分离到9个新化合物(占1.75%), 束丝放线菌属中分离到5个新化合物(占0.97%), 库兹涅尔菌属中分离到9个新化合物(占1.75%); 从链孢囊菌目中拟诺卡氏菌属中分离到67个新化合物(占13.01%), 链单孢菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 马杜拉菌属中分离到16个新化合物(占3.11%), 链孢囊菌属中分离到7个新化合物(占1.36%), 小双孢菌属中分离到3个新化合物(占0.58%), 果实孢囊菌属中分离到3个新化合物(占0.58%), 游动单孢菌属中分离到1个新化合物(占0.19%), 野野村氏菌属中分离到7个新化合物(占1.36%).从拟诺卡氏菌属的菌株中得到的化合物高于其他属, 占13.01%;从假诺卡氏菌目中的菌株中得到的化合物最多, 占报道的42.33%;从细链孢菌目中的菌株中得到的化合物最少, 仅占报道的0.58% (见图 2).

    表 1

    表 1  研究的稀有放线菌属分布表
    Table 1.  Distribution of rare actinomycetes
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    Order Genus Numbers of strains Numbers of compounds
    放线多孢菌目(Actinopolysporales) 放线多孢菌属(Actinopolyspora) 1 5
    细链孢菌目(Catenulisporales) 丛生放线菌属(Actinospica) 1 1
    细链孢菌属(Catenulispora) 1 2
    棒杆菌目(Corynebacteriales) 诺卡氏菌属(Nocardia) 6 13
    威廉姆斯氏菌属(Williamsia) 1 1
    冢村氏菌属(Tsukamurella) 1 17
    戈登氏菌属(Gordonia) 1 1
    迪茨氏菌属(Dietzia) 1 2
    姜氏菌目(Jiangellales) 姜氏菌属(Jiangella) 1 7
    微球菌目(Micrococcales) 短杆菌属(Brevibacterium) 2 3
    原小单孢菌属(Promicromonospora) 2 4
    丝氨酸球菌属(Serinicoccus) 1 1
    皮生球菌属(Dermacoccus) 3 10
    微杆菌属(Microbacterium) 3 10
    涅斯捷连科氏菌属(Nesterenkonia) 1 1
    微球菌属(Micrococcus) 1 1
    考克氏菌属(Kocuria) 2 2
    小单孢菌目(Micromonosporales) 小单孢菌属(Micromonospora) 22 56
    游动放线菌属(Actinoplanes) 3 3
    疣孢菌属(Verrucosispora) 7 18
    孢囊菌属(Dactylosporangium) 1 11
    盐孢菌属(Salinispora) 6 16
    丙酸杆菌目(Propionibacteriales) 多形态放线菌属(Actinopolymorpha) 1 3
    韩国生工菌属(Kribbella) 1 4
    假诺卡氏菌目(Pseudonocardiales) 假诺卡氏菌菌属(Pseudonocardia) 5 17
    异壁放线菌属(Actinoalloteichus) 5 36
    放线动孢菌属(Actinokineospora) 2 7
    束丝放线菌属(Actinosynnema) 2 5
    拟孢囊菌属(Kibdelosporangium) 3 7
    库兹涅尔菌属(Kutzneria) 1 9
    拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis) 15 55
    列舍瓦列氏菌属(Lechevalieria) 1 13
    伦茨菌属(Lentzea) 3 9
    糖单孢菌属(Saccharomonospora) 3 10
    糖多孢菌属(Saccharopolyspora) 7 40
    糖丝菌属(Saccharothrix) 2 10
    链孢囊菌目(Streptosporangiales) 链孢囊菌属(Streptosporangium) 4 7
    果实孢囊菌属(Acrocarpospora) 2 3
    小双孢菌属(Microbispora) 2 3
    游动单孢菌属(Planomonospora) 1 1
    拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis) 24 67
    链单孢菌属(Streptomonospora) 1 1
    马杜拉菌属(Actinomadura) 9 16
    野野村氏菌属(Nonomuraea) 2 7

    图 2

    图 2.  各目稀有放线菌的分布(左)及新化合物在各目的分布(右)
    Figure 2.  Distribution of rare actinomycetes (left) and new natural products (right) in earch order
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    在研究的44个属中研究菌株最多的是小单胞菌属和拟诺卡氏菌属, 分别报道22和24株菌, 小单胞菌属报道的株菌分别来自于海洋沉积物10株(见图 3), 土壤3株, 植物根际5株, 海洋动物4株; 拟诺卡氏菌属报道的株菌分别来自于盐土6株, 土壤2株, 沙漠土壤2株, 海洋沉积物11株, 海洋植物1株, 海洋动物2株.

    图 3

    图 3.  44个属的菌株数量(右)和化合物分布(左)
    Figure 3.  Distribution of strains (right) and compounds (left) in the 44 genus
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    本文统计研究的164株稀有放线菌的来源共分布在43个国家和地区(见表 2), 其中来源较多的国家是中国(41株)、日本(27株)、美国(13株)、泰国(9株).以海洋沉积物和土壤中的居多, 分别为50和65株菌株, 动物和植物的放线菌偏少.按年代分布为2006年报道13个新化合物(4株)、2007年19个新化合物(8株)、2008年10个新化合物(6株)、2009年57个新化合物(10株)、2010年19个新化合物(9株)、2011年37个新化合物(10株)、2012年33个新化合物(9株)、2013年21个新化合物(10株)、2014年42个新化合物(14株)、2015年34个新化合物(6株)、2016年42个新化合物(16株)、2017年136个新化合物(44株)、2018年6月52个新化合物(18株) (见图 4).

    表 2

    表 2  不同地区来源的菌株统计
    Table 2.  Statistics of strains from different countries and regions
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    Countries and regions Soil Plant Human Animals Sea sediment Sea plants Sea animals Sea water
    China 12 4 2 19 1 4
    Italy 2
    Japan 11 1 1 1 7 1 4
    Indonesia 1
    South Africa 1 2
    Thailand 6 3
    Australia 3 1
    Central African Republic 1
    USA 5 3 5
    India 6
    Caribbean 1
    Algeria 3
    UK 1
    Chile 1
    Spain 1 2 2 1
    Austria 1
    Lithuania 1
    Germany 1
    Korea 4 1 2
    Panama 1
    Antarctica 1 1
    Norway 2
    Ghana 1
    Malaysia 1
    Mariana Trench 1
    Palau 1
    Micronesia 1
    Fiji 1 2
    Arctic ocean 1
    Pacific Ocean 2 1
    Indian Ocean 4
    Canada 1
    Egypt 1 1 2
    Tanzania 1
    Philippines 1
    Brazil 1 1
    Commonwealth of the Bahamas 1
    France 1
    Atlantic Ocean 1
    Pakistan 1
    North Korea 1

    图 4

    图 4.  不同年份的化合物数和菌株数分布
    Figure 4.  Distribution of compounds and strains in different years
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    通过对比结构分析得出, 稀有放线菌的次生代谢产物中, 陆地来源的菌株中的多烯类化合物较多, 并且以大环多烯为主, 有37个; 内酯类化合物有40个, 其中大环内酯有26个; 醌及氢醌化合物有25个, 肽类24个, 内酰胺有13个, 大环化合物9个, 仅得到1个含氯化合物; 海洋来源的菌株代谢产物也很丰富, 排在前面的是内酯63个, 其中大环内酯16个; 肽类24个, 以环肽且大环环肽为主; 醌及氢醌类化合物19个, 酮类化合物28个, 含氯化合物9个.从化合物结构类型来看, 陆地来源菌株与海洋来源菌株的典型区别是大环多烯类化合物, 该类型化合物仅在陆地来源菌株中发现; 但是海洋来源菌株代谢的含氯化合物多于陆地.其次生代谢产物的种类丰富, 有大环内酯、多烯、环肽、醌类等多种化合物, 并且化合物的结构较为复杂, 且具有较好的生物学活性, 表现有抗结核活性(6个)、锥虫活性(5个)、抗肿瘤活性(99个)、抗菌活性(156个)、抗氧化活性(20个)、抗炎活性(9个)、抗疟活性(3个)、抗HIV活性(10个)、抗过敏活性(1个)、抗皮肤老化活性(2个)和抗糖尿病活性(1个).稀有放线菌也是活性化合物的重要来源.

    本文统计到的利用冢村氏菌属菌株与其他菌株混菌发酵也取得不错的成绩, 获得17个新化合物, 利用稀有放线菌进行生物转化研究亦有报道, 在统计的时间区间内共有10株菌株用于转化或生物合成路径研究, 在研究过程中发现了一些功能基因或酶, 可以为今后探索药物的生物合成提供帮助.随着分子生物学手段的发展, 相信稀有放线菌能在药物发现及开发上发挥更大的作用, 而且还有大量的未发现的稀有放线菌等待研究者们进行研究.

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      Brana, A. F.; Sarmiento-Vizcaino, A.; Perez-Victoria, I.; Otero, L.; Fernandez, J.; Palacios, J. J.; Martin, J.; de la Cruz, M.; Diaz, C.; Vicente, F.; Reyes, F.; Garcia, L. A.; Blanco, G. J. Nat. Prod. 2017, 80, 569. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b01107

    211. [211]

      Hoshino, Y.; Fujii, S.; Shinonaga, H.; Arai, K.; Saito, F.; Fukai, T.; Satoh, H.; Miyazaki, Y.; Ishikawa, J. J. Antibiot. 2010, 63, 23. doi: 10.1038/ja.2009.116

    212. [212]

      Cheng, L.; Na, J. R.; Bang, M. H.; Kim, M. K.; Yang, D. Phytochemistry 2008, 69, 218. doi: 10.1016/j.phytochem.2007.06.035

    213. [213]

      Kim, D.; Heinze, T. M.; Kim, B.; Schnachenberg, L. K.; Woodling, K. A.; Sutherland, J. B. Appl. Environ. Microbio. 2011, 77, 6100. doi: 10.1128/AEM.00545-11

    214. [214]

      Isotani, K.; Kurokawa, J.; Itoh, N. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13542. doi: 10.3390/ijms131013542

    215. [215]

      Ikunaga, Y.; Sato, I.; Grond, S.; Numaziri, N.; Yoshida, S.; Yamaya, H.; Hiradate, S.; Hasegawa, M.; Toshima, H.; Koitabashi, M.; Ito, M.; Karlovsky, P.; Tsushima, S. Appl. Microbiol. Biot. 2011, 89, 419. doi: 10.1007/s00253-010-2857-z

    216. [216]

      Neumann, C. S.; Jiang, W. J.; Heemstra, J. R.; Gontang, E. A.; Kolter, R.; Walsh, C. T. ChemBioChem 2012, 13, 972. doi: 10.1002/cbic.v13.7

    217. [217]

      Goodfellow, M.; Kämpfer, P.; Busse, H. J.; Trujillo M. E.; Suzuki, K.; Ludwig, W.; Whitman, W. B. Bergey's Manual of Systematic Bacteriol, 2nd ed., Vol. 5, Springer, New York, 2012, pp. 29~31.

  • 图式 1  利福平可能的生物转化途径[211]

    Scheme 1  Proposed the biotransformation pathway of rifampicin[211]

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    图式 2  通过生物转化由人参皂苷Rb1得到Rg3的途径[212]

    Scheme 2  Biotransformation pathway for production of ginsenoside Rg3 from Rb1[212]

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    图式 3  由菌株Microbacterium sp. 4N2-2转化利福平的可能途径[213]

    Scheme 3  Proposed pathway for norfloxacin metabolism in cultures of Microbacterium sp. strain 4N2-2[213]

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    图式 4  3-quinuclidinone的生物转化途径[214]

    Scheme 4  Possible pathway conversion of 3-quinuclidinone[214]

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    图式 5  由N5-OH-Om转化为Piz的可能途径[216]

    Scheme 5  Possible pathway conversion of N5-OH-Orn to Piz[216]

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    图 1  稀有放线菌的来源分类(上)及新化合物来源分类(下)

    Figure 1  Source categories of rare actinomycetes (up) and new natural products (down)

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    图 2  各目稀有放线菌的分布(左)及新化合物在各目的分布(右)

    Figure 2  Distribution of rare actinomycetes (left) and new natural products (right) in earch order

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    图 3  44个属的菌株数量(右)和化合物分布(左)

    Figure 3  Distribution of strains (right) and compounds (left) in the 44 genus

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    图 4  不同年份的化合物数和菌株数分布

    Figure 4  Distribution of compounds and strains in different years

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    表 1  研究的稀有放线菌属分布表

    Table 1.  Distribution of rare actinomycetes

    Order Genus Numbers of strains Numbers of compounds
    放线多孢菌目(Actinopolysporales) 放线多孢菌属(Actinopolyspora) 1 5
    细链孢菌目(Catenulisporales) 丛生放线菌属(Actinospica) 1 1
    细链孢菌属(Catenulispora) 1 2
    棒杆菌目(Corynebacteriales) 诺卡氏菌属(Nocardia) 6 13
    威廉姆斯氏菌属(Williamsia) 1 1
    冢村氏菌属(Tsukamurella) 1 17
    戈登氏菌属(Gordonia) 1 1
    迪茨氏菌属(Dietzia) 1 2
    姜氏菌目(Jiangellales) 姜氏菌属(Jiangella) 1 7
    微球菌目(Micrococcales) 短杆菌属(Brevibacterium) 2 3
    原小单孢菌属(Promicromonospora) 2 4
    丝氨酸球菌属(Serinicoccus) 1 1
    皮生球菌属(Dermacoccus) 3 10
    微杆菌属(Microbacterium) 3 10
    涅斯捷连科氏菌属(Nesterenkonia) 1 1
    微球菌属(Micrococcus) 1 1
    考克氏菌属(Kocuria) 2 2
    小单孢菌目(Micromonosporales) 小单孢菌属(Micromonospora) 22 56
    游动放线菌属(Actinoplanes) 3 3
    疣孢菌属(Verrucosispora) 7 18
    孢囊菌属(Dactylosporangium) 1 11
    盐孢菌属(Salinispora) 6 16
    丙酸杆菌目(Propionibacteriales) 多形态放线菌属(Actinopolymorpha) 1 3
    韩国生工菌属(Kribbella) 1 4
    假诺卡氏菌目(Pseudonocardiales) 假诺卡氏菌菌属(Pseudonocardia) 5 17
    异壁放线菌属(Actinoalloteichus) 5 36
    放线动孢菌属(Actinokineospora) 2 7
    束丝放线菌属(Actinosynnema) 2 5
    拟孢囊菌属(Kibdelosporangium) 3 7
    库兹涅尔菌属(Kutzneria) 1 9
    拟无枝菌酸菌属(Amycolatopsis) 15 55
    列舍瓦列氏菌属(Lechevalieria) 1 13
    伦茨菌属(Lentzea) 3 9
    糖单孢菌属(Saccharomonospora) 3 10
    糖多孢菌属(Saccharopolyspora) 7 40
    糖丝菌属(Saccharothrix) 2 10
    链孢囊菌目(Streptosporangiales) 链孢囊菌属(Streptosporangium) 4 7
    果实孢囊菌属(Acrocarpospora) 2 3
    小双孢菌属(Microbispora) 2 3
    游动单孢菌属(Planomonospora) 1 1
    拟诺卡氏菌属(Nocardiopsis) 24 67
    链单孢菌属(Streptomonospora) 1 1
    马杜拉菌属(Actinomadura) 9 16
    野野村氏菌属(Nonomuraea) 2 7
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    表 2  不同地区来源的菌株统计

    Table 2.  Statistics of strains from different countries and regions

    Countries and regions Soil Plant Human Animals Sea sediment Sea plants Sea animals Sea water
    China 12 4 2 19 1 4
    Italy 2
    Japan 11 1 1 1 7 1 4
    Indonesia 1
    South Africa 1 2
    Thailand 6 3
    Australia 3 1
    Central African Republic 1
    USA 5 3 5
    India 6
    Caribbean 1
    Algeria 3
    UK 1
    Chile 1
    Spain 1 2 2 1
    Austria 1
    Lithuania 1
    Germany 1
    Korea 4 1 2
    Panama 1
    Antarctica 1 1
    Norway 2
    Ghana 1
    Malaysia 1
    Mariana Trench 1
    Palau 1
    Micronesia 1
    Fiji 1 2
    Arctic ocean 1
    Pacific Ocean 2 1
    Indian Ocean 4
    Canada 1
    Egypt 1 1 2
    Tanzania 1
    Philippines 1
    Brazil 1 1
    Commonwealth of the Bahamas 1
    France 1
    Atlantic Ocean 1
    Pakistan 1
    North Korea 1
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  • 发布日期:  2019-04-01
  • 收稿日期:  2018-10-07
  • 修回日期:  2018-12-18
  • 网络出版日期:  2019-04-09
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
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    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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