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• α-氨基酸是一类重要的有机化合物, 它不仅是多肽、蛋白质及药物的重要组成部分^[1~4], 还作为催化剂或配体广泛应用于天然产物合成或有机合成中^{[5, 6]}.因此, 氨基酸衍生物经济高效的合成不仅受到化学工作者的广泛关注, 而且是一项非常具有挑战和意义的工作.经典合成氨基酸的方法有Strecker、Ugi和Petasis反应^[7~9].除此之外, 对氨基酸及其衍生物的修饰也是合成新氨基酸及其衍生物的有效方法; 尤为重要的是甘氨酸衍生物的α-C—H官能团反应为绿色、经济和高效地合成氨基酸衍生物开辟了新的途径^[10~37].该类反应主要通过原位生成亚胺或者亚胺离子中间体, 进一步与亲核试剂作用, 从而合成得到对应的氨基酸衍生物.自李朝军小组^[11]于2008年报道了铜催化甘氨酸衍生物与丙二酸酯或苯乙炔的氧化偶联反应以来, 经过化学工作者的不懈努力, 关于甘氨酸衍生物的α-C—H官能团反应的一系列工作相继被报道, 例如炔基化^{[10, 11, 38]}、芳基化^[12~18]、烷基化^[19~35]、膦酰化^[36]和烯丙基化^[37].然而, 通过甘氨酸衍生物与亲核试剂氧化偶联反应合成β-酰基-α-氨基酸衍生物的方法却鲜有报道^[39~44].直至2010年, 黄志真课题组^[43]首次实现了Cu(OAc)₂•H₂O和四氢吡咯共催化甘氨酸衍生物与酮的氧化偶联反应, 成功地合成了对应的β-酰基-α-丙氨酸衍生物.随后, 胡先明等^[44]通过FeCl₃和四氢吡咯共催化甘氨酸衍生物与酮的氧化偶联反应, 也成功合成了对应的目标产物.然而, 有关合成β-芳基甲酰-α-氨基酸衍生物的内容未被报道.因此, 过渡金属催化甘氨酸衍生物与亲核试剂发生交叉氧化偶联反应合成β-芳基甲酰-α-氨基酸衍生物的工作, 是我们面临的一项挑战.

  烯醇硅醚是现代有机化学中一类重要的烯醇化合物^[45].迄今为止, 各种烯醇硅醚被报道^[46].它们作为简便高效的亲核试剂与醛、亚胺和α, β-不饱和羰基化合物等发生亲核加成反应, 例如Mukaiyama型反应^[47~56].因为甘氨酸衍生物的α-C—H官能团反应主要通过原位生成亚胺或者亚胺离子中间体, 然后与各种亲核试剂作用合成得到对应的氨基酸衍生物, 所以使用烯醇硅醚作为亲核试剂与甘氨酸衍生物发生氧化偶联反应合成β-芳基甲酰-α-氨基酸衍生物在理论上是可行的. 2014年, Kobayashi等^[42]通过锌复合物催化实现了甘氨酸衍生物α-C—H的烯丙基化反应.值得注意的是, 该反应条件适用于甘氨酸衍生物与烯醇硅醚的氧化偶联反应, 以49%的收率合成得到目标产物, 仅有一个特例被报道; 此外, 该反应所用催化剂制备较难, 且需在无水条件下进行(Scheme 1, A).因此, 我们希望使用更为简便、高效、经济的催化剂来进行反应, 同时也能对水的兼容.在这里我们报道了Cu(ClO₄)₂•6H₂O催化甘氨酸衍生物与烯醇硅醚的氧化偶联反应, 成功地合成了β-芳基甲酰-α-氨基酸衍生物(Scheme 1, B).

  图式 1

  

  图式 1.  烯醇硅醚的反应

  Scheme 1.  Reaction of silyl enol ethers

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  1.   结果与讨论

  1.1   反应条件优化

  在反应起始阶段, 选择使用N-(4-甲氧基苯基)甘氨酸乙酯(1a)和1-苯基-1-三甲基硅氧乙烯(2a)作为模板反应底物.首先, 以Cu(ClO₄)₂•6H₂O为催化剂(100 mol%), 在二氯甲烷(DCM)溶剂中仅得到少量的目标产物3a(表 1, Entry 1).基于前人的研究工作^[43], 我们认为反应体系中应加入较强的氧化剂.当反应体系中Cu(ClO₄)₂• 6H₂O的用量被降低至20 mol%, 同时加入DDQ作为氧化剂, 以45%的产率得到目标产物3a(表 1, Entry 2).在此基础之上, 对反应溶剂进行了考察.由实验结果可知:甲苯作为反应溶剂时反应效果最佳, 反应产率为74%(表 1, Entries 3~8).考虑到催化剂Cu(ClO₄)₂•6H₂O的用量过大不利于经济、环保, 考察了催化剂的用量.实验结果表明:催化剂用量降至10 mol%时, 反应产率为76%(表 1, Entry 9);当催化剂用量降至5 mol%时, 产率仅为57%(表 1, Entry 10).紧接着, 考察了不同氧化剂对反应的影响, 实验结果表明, 以TBHP、IBX、Select F、T⁺BF₄^-和BPO作为氧化剂的反应效果较DDQ更差(表 1, Entries 11~15).与此同时, DDQ的用量不论增加还是减少, 产率都会相应地降低(表 1, Entries 16~17).随后, 对不同的铜催化剂进行了考察, 发现其它铜催化剂的效果比Cu(ClO₄)₂•6H₂O都差(Table 1, Entries 18~24).然后, 考察了配体对反应的影响, 实验结果显示:加入配体binap、dppe或bpy反应效果都有所提高, 但以bpy的效果最佳, 以89%的产率得到目标产物3a(表 1, Entries 25~27).有趣的是, 若反应体系中存在一定量水, 不仅对反应产率没有影响, 而且副产物点减少, 易于纯化, 说明该反应对水具有一定的兼容性; 当然, 若反应体系中水含量过多, 反应产率明显降低(表 1, Entries 28~30).可能是因为反应过程中存在大极性的中间体或过渡态(如碳正离子等)^[39], 加入一定量的水之后使反应溶剂极性增大, 有利于反应; 但是当水含量过大, 烯醇硅醚易于成酮, 从而降低反应产率.综合上述实验结果可知, 该反应的最佳条件为:室温下, Cu(ClO₄)₂•6H₂O (10 mol%)作为催化剂, DDQ (1.1 equiv.)作为氧化剂, 联吡啶(11 mol%)作为配体, 甲苯/水(V:V＝7:1)为溶剂.

  表 1

  

  表 1  反应条件优化^{a, b}

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions

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  Entry	[Cu]	Dosage/mol%	Ligandc	Solvent/mL	H2O/mL	Oxidantd	Yield/%
  1	Cu(ClO4)2•6H2O	100	—	DCM	—	—	Trace
  2	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DCM	—	DDQ	45
  3	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DME	—	DDQ	32
  4	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DCE	—	DDQ	69
  5	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	1, 4-Dioxane	—	DDQ	65
  6	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	PhMe	—	DDQ	74
  7	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DMF	—	DDQ	55
  8	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	MeCN	—	DDQ	49
  9	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	76
  10	Cu(ClO4)2•6H2O	5	—	PhMe	—	DDQ	57
  11	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	TBHP	26
  12	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	IBX	28
  13	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	Select F	28
  14	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	T+BF4-	29
  15	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	BPO	19
  16	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	57e
  17	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	56f
  18	CuCl2	10	—	PhMe	—	DDQ	58
  19	Cu(MeCN)4PF6	10	—	PhMe	—	DDQ	63
  20	CuBF4•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	71
  21	CuBr2	10	—	PhMe	—	DDQ	65
  22	CuCl	10	—	PhMe	—	DDQ	71
  23	CuBr	10	—	PhMe	—	DDQ	66
  24	CuOTf	10	—	PhMe	—	DDQ	62
  25	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	—	DDQ	89
  26	Cu(ClO4)2•6H2O	10	binap	PhMe	—	DDQ	85
  27	Cu(ClO4)2•6H2O	10	dppe	PhMe	—	DDQ	80
  28	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.20	DDQ	89
  29	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.25	DDQ	89
  30	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.30	DDQ	73
  a Reaction conditions: 0.20 mmol of 1a, 0.40 mmol of 2a, 1.2 equiv. oxidant, 2.0 mL of solvent under Ar for 48 h. b Isolated yield. c bpy＝2, 2'-bipyridine, binap＝2, 2'-bis(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl, dppe＝1, 2-bis(diphenylphosphino)ethane. d DDQ＝2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone, TBHP＝tert-butyl hydroperoxide, IBX＝2-iodoxybenzoic acid, Select F＝1-chloromethyl-4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate), T+BF4-＝4-acetamido- 2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-oxopiperidinium tetrafluoroborate, BPO＝benzoyl peroxide. e 1.1 equiv. DDQ. f 1.3 equiv. DDQ.

  1.2   反应底物筛选

  基于以上结果, 我们在最佳条件下对反应底物1适用范围进行了考察, 结果如表 2所示.首先, 考察了不同酯基对反应的影响.实验结果显示:当酯基为甲酯、异丙酯、叔丁酯、苄酯和环己酯时, 不同酯基对反应影响不大, 以较好产率得到对应目标产物3b, 3c, 3d, 3e和3f; 其中以异丙酯效果最佳, 产率高达92%, 而以甲酯的效果最差, 产率仅为66%.若酯基被酰胺替换, 则没有产物点3g生成; 但是若酯基被酰基替代时, 则以79%产率得到3h.最后, 对芳基取代基R¹进行了考察, 实验结果表明:若R¹为H时, 即苯环不被取代, 以67%的产率得到3i; 同时, 苯环上兼有取代基2-Me和4-OMe, 3j的产率降至52%, 可能的原因是2-Me的空间位阻效应.若取代基R¹为吸电子基4-F或4-Cl时, 反应收率明显降低, 分别以39%和44%的产率得到3k和3l.当取代基R¹为4-Me、4-Et、4-ⁱPr或4-NO₂时, 则没有分离得到对应的目标产物3m, 3n, 3o和3p可能由于苯环所连基团为弱给电子基团或强吸电子基团, 单电子转移更难发生^[43], 从而使目标产物的产率降低甚至没有目标产物生成.

  表 2

  

  表 2  底物1的适用范围^{a, b}

  Table 2.  Scope of substrates 1

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  a Reaction condition: 0.20 mmol of 1, 0.40 mmol of 2a, 10 mol% Cu(ClO4)2•6H2O, 11 mol% bpy, 1.1 equiv. DDQ, PhMe and H2O (2.0 mL, V:V＝7:1). b Isolated yield.

  对反应底物2适用范围进行了考察, 结果如表 3所示.首先, 考察了芳基烯醇硅醚中苯环上不同取代基对反应的影响, 实验结果显示:当取代基无论为给电子基团(甲基和甲氧基)还是吸电子基团(氟和溴), 都能以较好的产率得到对应目标产物3q, 3r, 3s和3t; 其中给电子基团的产率均优于吸电子基团, 且以甲基效果最佳, 产率高达94%.可能的原因是双键电子云密度升高有利于反应的进行.若R³为萘基时, 则以84%产率得到3u.其次, 对烯基进行了考察, 实验结果表明:若R⁴为Me且R⁵为H时, 以93%的产率得到3v; 若R⁴和R⁵同时为Me时, 以89%的产率得到3w.随后, 杂环烯醇硅醚进行了考察, 实验结果表明:当R³为呋喃环时, 以91%的产率得到3x; 但是, 当R³为吡啶环时, 仅得到非常少量的3y.最后, 我们利用环己烯醇硅醚作为底物, 仅得到非常少量的3z.

  表 3

  

  表 3  底物2的适用范围^{a, b}

  Table 3.  Scope of substrates 2

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  a Reaction condition: 0.20 mmol of 1a, 0.40 mmol 2, 10 mol% Cu(ClO4)2•6H2O, 11 mol% bpy, 1.1 equiv. DDQ, PhMe and H2O (2.0 mL, V:V＝7:1). b Isolated yield.

  1.3   反应机理探讨

  该反应可能经过单电子转移的机理^{[39, 43, 57]}:首先, 1a与2, 3-二氰基-5, 6-二氯-1, 4-苯醌(DDQ)作用得到中间体Ⅰ; 随后通过氢转移得到亚胺中间体Ⅱ, 然后铜催化剂与双键进行络合; 最后, 1-苯基-1-三甲基硅氧乙烯对其进行加成得到目标产物3a (Scheme 2).

  图式 2

  

  图式 2.  可能的反应机理

  Scheme 2.  Proposed mechanism

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  为探究本实验反应机理, 通过控制实验对反应机理进行了初步研究.首先, 使用1a在DDQ下进行反应, 以57%的收率得到相应的亚胺化合物Ⅱ (Eq. 1);紧接着, 使用该中间体在标准反应条件中无DDQ进行, 以87%产率得到目标产物3a (Eq. 2).以上结果说明, 该反应过程中有亚胺中间体生成.最后, 在标准反应条件下把自由基捕捉剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO) (0.20 mmol, 32 mg)或2, 6-二叔丁基对甲苯酚(BHT) (0.20 mmol, 44 mg)加入到反应体系中, 反应顺利进行, 分别以78%和74%的产率得到目标产物3a, 反应产率变化不是很大(Eqs. 3~4);其可能的原因是氢在不可逆的转移过程中速率过快, 自由基捕捉剂难以捕捉到自由基中间体.此外, 根据刘有成等^[58~60]的研究, TEMPO可能对该反应的单电子转移过程影响不大.

  2.   结论

  总之, 我们发展了一种新的铜催化N-芳基甘氨酸酯与烯醇硅醚氧化偶联反应合成β-酰基-α-氨基酸类化合物的方法, 该反应实现了β-芳基甲酰-α-氨基酸衍生物的合成.与之前合成方法相比, 该方法具有催化剂廉价易得, 反应产率高, 底物适用性更强, 反应条件温和, 以及可以在含水介质中顺利进行等特点.此外, 该反应为合成β-酰基-α-氨基酸类化合物提供了新途径.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  Bruker Advance Ⅱ核磁共振波谱仪(德国Bruker公司), Bruker Esquire 6000离子阱质谱仪(德国Bruker公司).反应中所用起始原料、催化剂、配体、氧化剂和溶剂购自于阿拉丁试剂、安耐吉化学、北京百灵威试剂公司或韶远化学科技(上海)有限公司.反应中所用无水溶剂均通过标准方法进行无水处理后使用.石油醚(PE, 60~90 ℃)、乙酸乙酯(EA)为市售分析纯.普通柱层析硅胶(200~300目).

  (1)

  (2)

  (3)

  (4)

  3.2   实验方法

  室温下, 于Schlenk管中分别加入1 (0.20 mmol)、DDQ (0.22 mmol, 50 mg)、Cu(ClO₄)₂•6H₂O (0.020 mmol, 7.4 mg)和联吡啶(0.022 mmol, 4.2 mg), 然后用氩气置换三次, 随后加入甲苯(1.75 mL)和水(0.25 mL), 最后在0 ℃条件下加入2 (0.40 mmol, 82 μL)进行反应.待其滴加完毕后重新升至室温继续反应.薄层色谱(TLC)跟踪反应, 待反应完全后, 加水淬灭, 用乙酸乙酯萃取(30 mL×3), 合并有机相, 饱和食盐水洗涤.有机相经无水硫酸钠干燥之后进行过滤、真空浓缩, 经柱层析分离得到对应的目标产物3.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸乙酯(3a)^[42]:黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 7.59~7.52 (m, 1H), 7.48~7.41 (m, 2H), 6.77 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.17 (q, J＝7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 1.19 (t, J＝7.0 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 173.1, 152.9, 140.6, 136.5, 133.4, 128.6, 128.1, 115.7, 114.8, 61.3, 55.6, 54.4, 41.0, 14.0; MS (ESI) m/z: 328.1 [M+ H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸甲酯(3b)^[61]: 黄色油状液体, 产率66%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00~7.88 (m, 2H), 7.57 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.50~7.42 (m, 2H), 6.83~6.73 (m, 2H), 6.73~6.59 (m, 2H), 4.55 (t, J＝5.3 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (d, J＝5.3 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 173.7, 153.0, 140.5, 136.4, 133.5, 128.7, 128.1, 115.7, 114.9, 55.7, 54.3, 52.4, 41.1; MS (ESI) m/z: 314.1 [M+H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸异丙酯(3c)^{[62, 63]}:黄色油状液体, 产率92%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10~7.95 (m, 2H), 7.70~7.61 (m, 1H), 7.60~7.45 (t, J＝7.6 Hz, 2H), 6.90~6.81 (m, 2H), 6.80~6.71 (m, 2H), 5.11 (hept, J＝6.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 1.27 (d, J＝6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J＝6.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 172.6, 152.926, 140.6, 136.6, 133.4, 128.6, 128.1, 115.7, 114.8, 69.0, 55.6, 54.6, 41.0, 21.6, 21.5; MS (ESI) m/z: 342.2 [M+H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸叔丁酯(3d):黄色油状液体, 产率84%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.89 (m, 2H), 7.58~7.52 (m, 1H), 7.49~7.41 (m, 2H), 6.80~6.72 (m, 2H), 6.71~6.64 (m, 2H), 4.44 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (dd, J＝5.5, 1.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.4, 172.1, 152.8, 140.8, 136.7, 133.3, 128.6, 128.1, 115.5, 114.8, 81.9, 55.6, 55.0, 41.0, 27.8; MS (ESI) m/z: 356.2 [M+H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸苄酯(3e):黄色油状液体, 产率90%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.94~7.86 (m, 2H), 7.60~7.51 (m, 1H), 7.48~7.41 (m, 2H), 7.30~7.22 (m, 3H), 7.22~7.10 (m, 2H), 6.80~6.72 (m, 2H), 6.70~6.63 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.60 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (d, J＝5.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.2, 173.1, 153.1, 140.5, 136.4, 135.4, 133.5, 128.6, 128.4, 128.2, 128.1, 115.8, 114.8, 67.1, 55.7, 54.5, 41.1; MS (ESI) m/z: 390.2 [M+H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸环己酯(3f):黄色油状液体, 产率70%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96~7.91 (m, 2H), 7.60~7.53 (m, 1H), 7.49~7.42 (m, 2H), 6.79~6.73 (m, 2H), 6.72~6.65 (m, 2H), 4.80 (td, J＝8.6, 4.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J＝5.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (d, J＝5.5 Hz, 2H), 1.80~1.70 (m, 2H), 1.69~1.57 (m, 2H), 1.50~1.18 (m, 6H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 172.5, 152.9, 140.7, 136.6, 133.4, 128.6, 128.1, 115.6, 114.8, 73.7, 55.7, 54.6, 41.1, 31.3, 31.2, 25.2, 23.4; MS (ESI) m/z: 382.3 [M+H]⁺.

  N-(2-甲基-4-甲氧苯基)-1, 2-二苯甲酰乙胺(3h)^[61]:黄色油状液体, 产率79%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.10~7.98 (m, 2H), 7.98~7.86 (m, 2H), 7.60~7.49 (m, 2H), 7.49~7.37 (m, 4H), 6.76 (s, 4H), 5.64 (t, J＝5.9 Hz, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (qd, J＝17.3, 5.9 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 199.4, 197.8, 153.1, 140.4, 136.5, 135.0, 133.5, 128.7, 128.6, 128.1, 116.0, 114.9, 55.8, 55.6, 41.0; MS (ESI) m/z: 360.2 [M+H]⁺.

  N-苯基-β-苯甲酰-α-丙氨酸乙酯(3i)^[64]:浅黄色油状液体, 产率67%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.89 (m, 2H), 7.58 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.50~7.42 (m, 2H), 7.22~7.14 (m, 2H), 6.75 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝7.8 Hz, 2H), 4.62 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.56 (dd, J＝5.2, 2.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 172.8, 146.4, 136.5, 133.5, 129.3, 128.7, 128.1, 118.6, 113.7, 61.5, 53.1, 40.9, 14.1; MS (ESI) m/z: 298.1 [M+H]⁺.

  N-(2-甲基-4-甲氧苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸乙酯(3j):黄色油状液体, 产率52%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98~7.91 (m, 2H), 7.61~7.52 (m, 1H), 7.50~7.42 (m, 2H), 6.70~6.62 (m, 3H), 4.57 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.55 (dd, J＝5.4, 1.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.4, 173.3, 152.5, 138.7, 136.6, 133.4, 128.7, 128.1, 125.4, 117.0, 112.8, 111.6, 61.4, 55.6, 54.3, 41.2, 17.7, 14.0; MS (ESI) m/z: 342.2 [M+H]⁺.

  N-(4-氟苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸乙酯(3k):浅黄色油状液体, 产率39%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97~7.90 (m, 2H), 7.62~7.53 (m, 1H), 7.51~7.41 (m, 2H), , 6.93~6.83 (m, 2H), 6.69~6.60 (m, 2H), 4.54 (t, J＝5.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.18 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.54 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.2, 172.9, 157.6, 155.3, 142.9, 136.4, 133.5, 128.7, 128.1, 115.8, 115.6, 115.1, 115.0, 61.5, 54.0, 40.9, 14.0; MS (ESI) m/z: 316.1 [M+H]⁺.

  N-(4-氯苯基)-β-苯甲酰-α-丙氨酸乙酯(3l):浅黄色油状液体, 产率44%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.97~7.89 (m, 2H), 7.63~7.53 (m, 1H), 7.51~7.41 (m, 2H), 7.17~7.07 (m, 2H), 6.66~6.56 (m, 2H), 4.56 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.1, 172.6, 145.1, 136.3, 133.6, 129.2, 128.7, 128.1, 123.2, 114.9, 61.6, 53.1, 40.7, 14.1; MS (ESI) m/z: 332.1, 334.1 [M+H]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(4-甲基苯甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3q):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J＝7.6 Hz, 2H), 6.80~6.74 (m, 2H), 6.70~6.66 (m, 2H), 4.52 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.17 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 196.9, 173.2, 152.9, 144.3, 140.6, 134.0, 129.3, 128.2, 115.7, 114.8, 61.4, 55.6, 54.5, 40.9, 21.6, 14.0; MS (ESI) m/z: 364.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(4-甲氧基苯甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3r):棕色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.68 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 4.51 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.17 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 195.8, 173.3, 163.8, 152.9, 140.6, 130.4, 129.6, 115.7, 114.8, 113.8, 61.4, 55.7, 55.5, 54.5, 40.7, 14.1; MS (ESI) m/z: 380.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(4-氟苯甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3s):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (dd, J＝8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.68 (t, J＝8.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J＝7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.49 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 195.8, 173.1, 165.9 (d, J＝274 Hz), 153.0, 140.4, 132.9, 132.8, 130.8, 130.7, 115.9, 115.7, 115.6, 114.8, 61.4, 55.6, 54.4, 41.0, 21.6, 14.0; MS (ESI) m/z: 368.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(4-溴苯甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3t):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.79 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.80~6.75 (m, 2H), 6.70~6.65 (m, 2H), 4.52 (t, J＝5.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.18 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (d, J＝5.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 196.4, 173.0, 153.0, 140.4, 135.2, 131.9, 129.6, 128.7, 115.7, 114.8, 61.5, 55.6, 54.4, 41.0, 21.6, 14.0; MS (ESI) m/z: 428.1, 430.1 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(萘-2-甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3u):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.44 (s, 1H), 8.00 (dd, J＝8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.90~7.85 (m, 2H), 7.65~7.52(m, 2H), 6.80~6.75 (m, 2H), 6.74~6.69 (m, 2H), 4.60 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.66 (d, J＝5.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 197.3, 173.2, 153.0, 140.5, 135.7, 133.8, 130.0, 129.6, 128.7, 128.5, 127.8, 126.9, 123.6, 115.7, 114.8, 61.4, 55.6, 54.6, 41.1, 14.1; MS (ESI) m/z: 400.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(4-甲基苯甲酰)-α-丁氨酸乙酯(3v):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.78 (d, J＝7.2 Hz, 2H), 7.20~7.17 (m, 2H), 6.70~6.63 (m, 2H), 6.60~6.56 (m, 1H), 6.52~6.47 (m, 1H), 4.27 (dd, J＝7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.10~3.95 (m, 2H), 3.94~3.85 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (d, J＝7.2 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J＝7.2 Hz, 1.5H), 1.07(t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 201.3, 200.9, 173.2, 172.9, 152.9, 152.8, 144.1, 144.0, 141.0, 140.8, 133.9, 133.4, 129.4, 128.5, 128.4, 115.9, 115.6, 114.6, 61.2, 61.0, 60.3, 55.6, 43.6, 43.0, 21.6, 14.7, 14.0, 13.7; MS (ESI) m/z: 378.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-甲基-β-苯甲酰-α-丁氨酸乙酯(3w):黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60~7.56 (m, 2H), 7.50~7.42 (m, 1H), 7.41~7.36 (m, 2H), 6.73~6.69 (m, 2H), 6.58~6.54 (m, 2H), 4.52 (s, 3H), 4.20~4.08 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (t, J＝7.2 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 207.8, 200.9, 172.1, 153.3, 141.0, 139.2, 130.4, 128.1, 127.1, 116.3, 114.6, 64.5, 61.2, 55.6, 50.9, 23.6, 21.7, 14.2; MS (ESI) m/z: 378.2 [M+Na]⁺.

  N-(4-甲氧基苯基)-β-(呋喃-2-甲酰)-α-丙氨酸乙酯(3x):浅黄色油状液体, 产率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60~7.58 (m, 1H), 7.21 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 6.80~6.75 (m, 2H), 6.70~6.65 (m, 2H), 6.54 (dd, J＝3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J＝5.6 Hz, 1H), 4.17 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (qd, J＝16, 6.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.2 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 186.1, 173.0, 153.0, 152.4, 146.7, 140.4, 117.6, 115.7, 114.8, 112.5, 61.5, 55.6, 54.5, 40.8, 14.0; MS (ESI) m/z: 340.2 [M+Na]⁺.

  辅助材料(Supporting Information)  化合物3a~3x的¹H NMR和¹³C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图式 1  烯醇硅醚的反应

  Scheme 1  Reaction of silyl enol ethers

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  图式 2  可能的反应机理

  Scheme 2  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件优化^{a, b}

  Table 1.  Optimization of the reaction conditions

  Entry	[Cu]	Dosage/mol%	Ligandc	Solvent/mL	H2O/mL	Oxidantd	Yield/%
  1	Cu(ClO4)2•6H2O	100	—	DCM	—	—	Trace
  2	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DCM	—	DDQ	45
  3	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DME	—	DDQ	32
  4	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DCE	—	DDQ	69
  5	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	1, 4-Dioxane	—	DDQ	65
  6	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	PhMe	—	DDQ	74
  7	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	DMF	—	DDQ	55
  8	Cu(ClO4)2•6H2O	20	—	MeCN	—	DDQ	49
  9	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	76
  10	Cu(ClO4)2•6H2O	5	—	PhMe	—	DDQ	57
  11	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	TBHP	26
  12	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	IBX	28
  13	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	Select F	28
  14	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	T+BF4-	29
  15	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	BPO	19
  16	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	57e
  17	Cu(ClO4)2•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	56f
  18	CuCl2	10	—	PhMe	—	DDQ	58
  19	Cu(MeCN)4PF6	10	—	PhMe	—	DDQ	63
  20	CuBF4•6H2O	10	—	PhMe	—	DDQ	71
  21	CuBr2	10	—	PhMe	—	DDQ	65
  22	CuCl	10	—	PhMe	—	DDQ	71
  23	CuBr	10	—	PhMe	—	DDQ	66
  24	CuOTf	10	—	PhMe	—	DDQ	62
  25	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	—	DDQ	89
  26	Cu(ClO4)2•6H2O	10	binap	PhMe	—	DDQ	85
  27	Cu(ClO4)2•6H2O	10	dppe	PhMe	—	DDQ	80
  28	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.20	DDQ	89
  29	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.25	DDQ	89
  30	Cu(ClO4)2•6H2O	10	bpy	PhMe	0.30	DDQ	73
  a Reaction conditions: 0.20 mmol of 1a, 0.40 mmol of 2a, 1.2 equiv. oxidant, 2.0 mL of solvent under Ar for 48 h. b Isolated yield. c bpy＝2, 2'-bipyridine, binap＝2, 2'-bis(diphenylphosphino)-1, 1'-binaphthyl, dppe＝1, 2-bis(diphenylphosphino)ethane. d DDQ＝2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone, TBHP＝tert-butyl hydroperoxide, IBX＝2-iodoxybenzoic acid, Select F＝1-chloromethyl-4-fluoro-1, 4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate), T+BF4-＝4-acetamido- 2, 2, 6, 6-tetramethyl-1-oxopiperidinium tetrafluoroborate, BPO＝benzoyl peroxide. e 1.1 equiv. DDQ. f 1.3 equiv. DDQ.

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  表 2  底物1的适用范围^{a, b}

  Table 2.  Scope of substrates 1

  a Reaction condition: 0.20 mmol of 1, 0.40 mmol of 2a, 10 mol% Cu(ClO4)2•6H2O, 11 mol% bpy, 1.1 equiv. DDQ, PhMe and H2O (2.0 mL, V:V＝7:1). b Isolated yield.

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  表 3  底物2的适用范围^{a, b}

  Table 3.  Scope of substrates 2

  a Reaction condition: 0.20 mmol of 1a, 0.40 mmol 2, 10 mol% Cu(ClO4)2•6H2O, 11 mol% bpy, 1.1 equiv. DDQ, PhMe and H2O (2.0 mL, V:V＝7:1). b Isolated yield.

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