English

• 

  1    引言

  卤键(Halogen bond, 缩写为XB)是一种广泛存在于卤素原子和路易斯碱(Lewis base, 缩写为LB)之间非共价键相互作用^[1].其模型如图 1所示, RX为卤键的给体, X为卤素原子(如Cl, Br, I), R为与卤素相连的缺电性基团; 路易斯碱扮演卤键受体的角色, 一般至少含有一对孤对电子.与另外一种常见的非共价键相互作用--氢键^[2]相比, 卤键具有特有的优势^[3]: (1)高度的方向性; (2)相较于氢原子, 卤素原子体积更大且更容易极化; (3) R基团常常为多氟基团, 导致溶解性发生很大改变.从20世纪90年代开始, 卤键已被广泛应用于晶体工程^[4], 超分子化学^{[1a~1d, 5]}和药物设计^[6]等方面.但相较于氢键在非共价键催化中的重要作用, 卤键复合物作为关键中间体很少被应用于有机合成中^[7].

  

  图1 卤键的介绍

  Figure 1. Introduction of halogen bond

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  我们课题组一直致力于非共价键相互作用在有机合成中的应用^[8].最近, 我们报道了一例新颖高效的卤键促进的自由基型双异腈插入反应构建2-碘-3-多氟烷基喹喔啉衍生物^[8c].在该反应中, 多氟烷基碘化物作为卤键的给体, 有机碱作为卤键的受体, 形成卤键复合物.可见光促进的卤键复合物的单电子转移过程可以生成多氟烷基自由基, 并被邻二芳基异腈捕获^[9], 发生两次异腈插入和碘原子转移反应, 最后生成2-碘-3-多氟烷基喹喔啉衍生物, 反应过程如图 2所示.由于多氟烷基溴化物也可以与路易斯碱形成卤键复合物^[1], 并受这一工作的启发, 我们希望进一步研究是否可以用多氟烷基溴化物取代多氟烷基碘化物作为卤键的给体来合成结构多样的2-溴-3-多氟烷基喹喔啉衍生物.

  

  图2 反应设计

  Figure 2. Reaction design

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  2    结果与讨论

  2.1    反应条件的筛选

  我们选用邻二芳基异腈1a和多氟烷基溴化物BrCF₂CO₂Et (2a)作为模板反应底物, 乙腈为反应溶剂, 有机碱n-Bu₃N为卤键受体, 反应液在蓝色LED灯照射下反应24 h.出人意料的是, 我们并未得到溴代喹喔啉衍生物, 而是以20%收率得到3-位是氢原子的喹喔啉衍生物3a (Entry 1).为了进一步提高反应收率, 我们对溶剂进行了筛选, 发现乙醚是最佳的反应溶剂, 可以以70%的收率得到反应产物3a (Entries 2~7).随后对卤键的受体进行了筛选, 发现DIPEA效果最优(74%收率) (Entries 8~10).对照实验表明有机碱和可见光照都是反应必不可少的(Entries 11~12), 没有有机碱或者光照反应都不能发生.

  表1 反应条件筛选^a Table1. Reaction condition optimization

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  Entry	Organic base	Solvent	Yieldb/%
  1	n-Bu3N	CH3CN	20
  2	n-Bu3N	CH3OH	20
  3	n-Bu3N	DMSO	25
  4	n-Bu3N	DMF	32
  5	n-Bu3N	DCM	38
  6	n-Bu3N	THF	68
  7	n-Bu3N	Et2O	70
  8	DEA	Et2O	trace
  9	TEA	Et2O	45
  10	DIPEA	Et2O	74
  11	none	Et2O	0
  12c	DIPEA	Et2O	0
  aReaction conditions: a solution of 1a (0.10 mmol), 2a (0.20 mmol) and base (0.30 mmol) in solvent (2.0 mL) was irradiated by blue LED strips for 24 h. bIsolated yields. cNo irradiation.

  表1 反应条件筛选^a
  Table1. Reaction condition optimization

  2.2    底物适用范围

  通过对反应溶剂和有机碱的筛选和反应条件的优化, 我们确定了最佳的反应条件.接着我们考察在此条件下邻二芳香异腈以及多氟烷基溴化物的普适性, 结果列于表 2中.

  表2 2-氟烷基化喹喔啉底物适用性^{a, b} Table2. Scope of 2-fluoroalkylated quinoxalines

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  表2 2-氟烷基化喹喔啉底物适用性^{a, b}
  Table2. Scope of 2-fluoroalkylated quinoxalines

  从表 2的数据可以看出, 该反应对于一系列不同的多氟烷基溴化物有很好的适用性(3a~3h).总体而言, 无论是一氟, 二氟, 还是全氟烷基衍生的溴化物, 均可以取得中等到较高的产率(56%~83%)得到2-多氟烷基化喹喔啉衍生物.对于芳杂环衍生的多氟烷基溴化物, 反应也可以很好地进行转化, 产率令人满意(3i~3j).随后对邻二芳基异腈进行了拓展(3k~3r), 发现无论芳香环上是吸电子基团还是中性基团, 或者含有多个取代基团, 反应均可以很顺利地发生, 得到较高产率的理想产物.喹喔啉衍生物3m'和3n的结构由单晶衍射确证^[10].

  2.3    电子顺磁共振(EPR)实验

  完成反应底物适用性考察后, 我们对反应的机理进行了初步探索.首先我们验证了反应是通过自由基机制进行, 我们利用自由基捕获剂PBN (4)做了一系列EPR实验, 具体如图 3所示^[11].将PBN加入反应体系中, 自由基捕获产物CF₂CO₂Et-PBN (5)在EPR谱图上显示出三组双峰的信号^[12], 这个现象支持该反应是通过单电子转移的自由基机制进行的.没有有机碱和光照, EPR谱图基本无信号产生, 进一步证明了有机碱和光照对产生自由基物种是必不可少的.不加邻二异腈, 也会产生相对较弱的自由基捕获产物5的信号.

  

  图3 EPR实验

  Figure 3. EPR experiments

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  2.4    产物氢原子来源的确证

  为了探索产物中氢原子的来源, 我们做了一系列氘代实验, 具体如图 4所示.当使用正常的n-Bu₃N作为有机碱和正常的THF作为溶剂, 模板反应可以以68%收率得到正常的产物3a.若使用全氘代的d₂₇-n-Bu₃N取代正常的n-Bu₃N作为有机碱时, 反应产率为61%, 16%的产物被氘代.当使用氘代的d₈-THF代替正常的THF作为溶剂, 49%的产物被氘代.当有机碱和溶剂都被氘代时, 得到的产物也基本都被氘代.这些现象说明有机碱和溶剂都可以作为氢源, 而且溶剂是最主要的氢源.

  

  图4 氘代实验

  Figure 4. Deuteration experiments

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  2.5    反应机理的推测

  在以上的对照实验和已有文献的基础上^{[8c, 9]}, 我们推测了该反应可能的机理.如图 5所示, 多氟烷基溴化物和有机碱形成卤键复合物A(复合物的填色等值面图见Supporting information), 该复合物在可见光照射下被激发, 并发生单电子转移生成多氟烷基自由基R_f·, 三级胺正离子自由基和溴负离子.自由基R_f·被邻二芳基异腈1a捕获生成自由基中间体C, 接着环化生成自由基中间体D.中间体D从溶剂或者有机碱中攫取氢原子生成最终喹喔啉产物3a.

  

  图5 推测机理

  Figure 5. Proposed mechanism

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  3    结论

  发展了一例卤键促进的自由基型双异腈插入反应构建2-多氟烷基化喹喔啉衍生物的方法.多氟烷基溴化物作为卤键给体, 有机碱作为卤键受体, 通过可见光引发的单电子过程生成多氟烷基自由基, 随后被邻二芳基异腈捕获生成一系列2-多氟烷基化喹喔啉衍生物.该反应条件温和, 可在室温条件下进行, 产率高, 底物适用性广.

• 1. [1]

     For some reviews on halogen bonds: (a) Metrangolo, P.; Resnati, G. Chem. Eur.J. 2001, 7, 2511. (b) Metrangolo, P.; Neukirch, H.; Pilati, T.; Resnati, G. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 386. (c) Metrangolo, P.; Meyer, F.; Pilati, T.; Resnati, G.; Terraneo, G. Angew. Chem., Int. Ed.2008, 47, 6114. (d) Cavallo, G.; Metrangolo, P.; Pilati, T.; Resnati, G.; Sansotera, M.; Terraneo, G. Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 3772. (e) Fourmigué, M. Curr. Opin. Solid State Mater. Sci. 2009, 13, 36. (f) Legon, A. C. Phys. Chem. Chem.Phys. 2010, 12, 7736. (g) Lu, Y.; Wang, Y.; Zhu, W. Phys. Chem. Chem. Phys. 2010, 12, 4543. (h) Erdelyi, M. Chem. Soc.Rev. 2012, 41, 3547. (i) Cavallo, G.; Metrangolo, P.; Milani, R.; Pilati, T.; Priimagi, A.; Resnati, G.; Terraneo, G. Chem. Rev. 2016, 116, 2478. For some examples on halogen bonds: (j) Zhang, X.; Zeng, Y.; Li, X.; Meng, L.; Zheng, S. Acta Chim. Sinica 2009, 67, 593. (张雪英, 曾艳丽, 李晓艳, 孟令鹏, 郑世钧, 化学学报, 2009, 67, 593.) (k) Zeng, Y.; Ji, L.; Zheng, S.; Meng, L. Acta Chim. Sinica 2011, 69, 1874. (曾艳丽, 吉丽婷, 郑世钧, 孟令鹏, 化学学报, 2011, 69, 1874.) (l) Fu, Y.; Xiang, Z.; Zhou, J.; Wu, X.; Li, Y.; Jiao, Y. Acta Chim. Sinica 2012, 70, 1847. (付昱, 向子龙, 周军, 吴欣蔚, 李妍, 焦永华, 化学学报, 2012, 70, 1847.).

  2. [2]

     (a) Pimentel, G. C.; McClella, A. L. Annu. Rev. Phys.Chem. 1971, 22, 347. (b) Emsley, J. Chem. Soc.Rev. 1980, 9, 91. (c) Aakeroy, C. B.; Seddon, K. R. Chem.Soc. Rev. 1993, 22, 397. (d) Perrin, C. L.; Nielson, J. B. Annu. Rev. Phys. Chem. 1997, 48, 511. (e) Alkorta, I.; Elguero, J. Chem. Soc. Rev. 1998, 27, 163. (f) Prins, L. J.; Reinhoudt, D. N.; Timmerman, P. Angew.Chem., Int. Ed. 2001, 40, 2382. (g) Steiner, T. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 48. (h) Taylor, M. S.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem., Int. Ed.2006, 45, 1520. (i) Yu, X.; Wang, W. Chem. Asian J.2008, 3, 516. (j) Nishio, M.; Umezawa, Y.; Honda, K.; Tsuboyama, S.; Suezawa, H. CrystEngComm 2009, 11, 1757. (k) Hunt, P. A.; Ashworth, C. R.; Matthews, R. P.Chem. Soc. Rev. 2015, 44, 1257.

  3. [3]

     (a) Beale, T. M.; Chudzinski, M. G.; Sarwar, M. G.; Taylor, M. S. Chem.Soc. Rev. 2013, 42, 1667. (b) Desiraju, G. R.; Ho, P. S.; Kloo, L.; Legon, A. C.; Marquardt, R.; Metrangolo, P.; Politzer, P.; Resnati, G.; Rissanen, K. Pure Appl. Chem. 2013, 85, 1711.

  4. [4]

     (a) Mukherjee, A.; Tothadi, S.; Desiraju, G. R. Acc. Chem.Res. 2014, 47, 2514. (b) Berger, G.; Soubhye, J.; Meyer, F. Polym. Chem. 2015, 6, 3559.

  5. [5]

     (a) Priimagi, A.; Cavallo, G.; Metrangolo, P.; Resnati, G. Acc.Chem. Res. 2013, 46, 2686. (b) Gilday, L. C.; Robinson, S. W.; Barendt, T. A.; Langton, M. J.; Mullaney, B. R.; Beer, P. D. Chem.Rev. 2015, 115, 7118.

  6. [6]

     (a) Caronna, T.; Liantonio, R.; Logothetis, T. A.; Metrangolo, P.; Pilati, T.; Resnati, G. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 4500. (b) Nguyen, H. L.; Horton, P. N.; Hursthouse, M. B.; Legon, A. C.; Bruce, D. W. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 16. (c) Cariati, E.; Forni, A.; Biella, S.; Metrangolo, P.; Meyer, F.; Resnati, G.; Righetto, S.; Tordin, E.; Ugo, R. Chem. Commun. 2007, 2590. (d) Lu, Y.; Shi, T.; Wang, Y.; Yang, H.; Yan, X.; Luo, X.; Jiang, H.; Zhu, W. J. Med. Chem. 2009, 52, 2854. (e) Lu, Y.; Liu, Y.; Xu, Z.; Li, H.; Liu, H.; Zhu, W. Expert Opin. Drug Dis.2012, 7, 375. (f) Xu, Z.; Yang, Z.; Liu, Y.; Lu, Y.; Chen, K.; Zhu, W. J. Chem. Inf. Model. 2014, 54, 69.

  7. [7]

     (a) Bruckmann, A.; Pena, M. A.; Bolm, C. Synlett 2008, 2008, 900. (b) Bew, S. P.; Fairhurst, S. A.; Hughes, D. L.; Legentil, L.; Liddle, J.; Pesce, P.; Nigudkar, S.; Wilson, M. A. Org. Lett.2009, 11, 4552. (c) Dordonne, S.; Crousse, B.; Bonnet-Delpon, D.; Legros, J. Chem. Commun. 2011, 47, 5855. (d) Walter, S. M.; Kniep, F.; Herdtweck, E.; Huber, S. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7187. (e) Kniep, F.; Jungbauer, S. H.; Zhang, Q.; Walter, S. M.; Schindler, S.; Schnapperelle, I.; Herdtweck, E.; Huber, S. M. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 7028. (f) Castelli, R.; Schindler, S.; Walter, S. M.; Kniep, F.; Overkleeft, H. S.; Van der Marel, G. A.; Huber, S. M.; Codée, J. D. C. Chem.Asian J. 2014, 9, 2095. (g) He, W.; Ge, Y.-C.; Tan, C.-H. Org.Lett. 2014, 16, 3244. (h) Jungbauer, S. H.; Walter, S. M.; Schindler, S.; Rout, L.; Kniep, F.; Huber, S. M. Chem. Commun. 2014, 50, 6281. (i) Jungbauer, S. H.; Huber, S. M. J. Am. Chem.Soc. 2015, 137, 12110. (j) Saito, M.; Tsuji, N.; Kobayashi, Y.; Takemoto, Y. Org. Lett. 2015, 17, 3000. (k) Sladojevich, F.; McNeill, E.; B rgel, J.; Zheng, S.-L.; Ritter, T. Angew.Chem., Int. Ed. 2015, 54, 3712. (l) Takeda, Y.; Hisakuni, D.; Lin, C.-H.; Minakata, S. Org.Lett. 2015, 17, 318. For a comprehensive review, see: (m) Bulfield, D.; Huber, S. M. Chem. Eur. J. 2016, 41, 14434.

  8. [8]

     (a) Cheng, Y.; Yuan, X.; Ma, J.; Yu, S. Chem. Eur. J.2015, 21, 8355. (b) Cheng, Y.; Yu, S. Org. Lett. 2016, 18, 2962. (c) Sun, X.; Wang, W.; Li, Y.; Ma, J.; Yu, S. Org. Lett.2016, 18, 4638.

  9. [9]

     Leifert, D.; Studer, A. Angew. Chem., Int. Ed.2016, 55, 11660. doi: 10.1002/anie.v55.38

  10. [10]

      The X-ray crystallographic coordinates for structures reported in this Article have been deposited at the Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), under deposition numbers 1476520 (3m') and 1476521 (3n). These data can be obtained free of charge from The Cambridge Crystallographic Data Centre via http://www. ccdc.cam. ac.uk/data_request/cif.

  11. [11]

      (a) Janzen, E. G.; Blackburn, B. J. J. Am. Chem.Soc. 1968, 90, 5909. (b) Haire, L. D.; Krygsman, P. H.; Janzen, E. G.; Oehler, U. M. J. Org. Chem. 1988, 53, 4535. (c) Rehorek, D. Chem. Soc. Rev. 1991, 20, 341. (d) Zhang, C.-P.; Wang, H.; Klein, A.; Biewer, C.; Stirnat, K.; Yamaguchi, Y.; Xu, L.; Gomez-Benitez, V.; Vicic, D. A. J. Am. Chem. Soc.2013, 135, 8141.

  12. [12]

      Julià, L.; Bosch, M. P.; Rodriguez, S.; Guerrero, A. J. Org.Chem. 2000, 65, 5098. doi: 10.1021/jo9918605

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  图 1  卤键的介绍

  Figure 1  Introduction of halogen bond

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  图 2  反应设计

  Figure 2  Reaction design

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  图 3  EPR实验

  Figure 3  EPR experiments

  (Ⅰ) PBN in DMF; (Ⅱ) a solution of 1a, 2a, and PBN in DMF after irradiation with blue LEDs for 1 h; (Ⅲ) a solution of 1a, 2a, DIPEA, and PBN in DMF without irradiation; (Ⅳ) a solution of 1a, 2a, DIPEA, and PBN in DMF after irradiation with blue LEDs for 1 h; (V) a solution of 2a, DIPEA, and PBN in DMF after irradiation with blue LEDs for 1 h

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  图 4  氘代实验

  Figure 4  Deuteration experiments

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  图 5  推测机理

  Figure 5  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件筛选^a

  Table 1.  Reaction condition optimization

  Entry	Organic base	Solvent	Yieldb/%
  1	n-Bu3N	CH3CN	20
  2	n-Bu3N	CH3OH	20
  3	n-Bu3N	DMSO	25
  4	n-Bu3N	DMF	32
  5	n-Bu3N	DCM	38
  6	n-Bu3N	THF	68
  7	n-Bu3N	Et2O	70
  8	DEA	Et2O	trace
  9	TEA	Et2O	45
  10	DIPEA	Et2O	74
  11	none	Et2O	0
  12c	DIPEA	Et2O	0
  aReaction conditions: a solution of 1a (0.10 mmol), 2a (0.20 mmol) and base (0.30 mmol) in solvent (2.0 mL) was irradiated by blue LED strips for 24 h. bIsolated yields. cNo irradiation.

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  表 2  2-氟烷基化喹喔啉底物适用性^{a, b}

  Table 2.  Scope of 2-fluoroalkylated quinoxalines

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