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新型含吡啶环结构的吡唑肟酯类衍生物的合成与生物活性研究

戴红 ,  陈佳 ,  洪宇 ,  袁斌颖 ,  范崇光 ,  马瑞媛 ,  梁志鹏 ,  石健

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引用本文: 戴红, 陈佳, 洪宇, 袁斌颖, 范崇光, 马瑞媛, 梁志鹏, 石健. 新型含吡啶环结构的吡唑肟酯类衍生物的合成与生物活性研究[J]. 有机化学, 2017, 37(6): 1542-1547. doi: 10.6023/cjoc201701042 shu
Citation:  Dai Hong, Chen Jia, Hong Yu, Yuan Binying, Fan Chongguang, Ma Ruiyuan, Liang Zhipeng, Shi Jian. Synthesis and Bioactivities of Novel Pyrazole Oxime Ester Derivatives Containing Pyridyl Moiety[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(6): 1542-1547. doi: 10.6023/cjoc201701042 shu

新型含吡啶环结构的吡唑肟酯类衍生物的合成与生物活性研究

  • a.

    南通大学化学化工学院 南通 226019

  • b.

    南通大学分析测试中心 南通 226019

    • 通讯作者: 范崇光, ntfcg@ntu.edu.cn; 石健, gaohbhe2015@aliyun.com
  • 基金项目:

    南通市科技计划 CP12013002

    国家自然科学基金 21372135

    江苏省“六大人才高峰” 2013-SWYY-013

    南通市科技计划 MS22015020

摘要: 为了寻找具有较好生物活性的吡唑类衍生物，通过活性亚结构拼接的方法，设计制备了一系列未见文献报道的含取代吡啶结构的吡唑肟酯化合物.通过1H NMR、13C NMR和元素分析对目标化合物的结构进行了表征.初步的生物活性测试结果显示，部分化合物表现出一定的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时，有7个化合物对粘虫的杀灭活性可达60%~100%，6个化合物对蚜虫的杀死率可达50%~90%.当测试浓度降为100 μg/mL时，1，3-二甲基-5-（4-氯苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5f）和1，3-二甲基-5-（4-甲基苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5j）对蚜虫仍表现出一定的杀虫活性，其杀死率均为50%.1，3-二甲基-5-（3-氟苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5b）和5f在测试浓度为500 μg/mL时对褐飞虱的杀死率均为100%.另外，1，3-二甲基-5-（4-氟苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5c），1，3-二甲基-5-（3-氯苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5e），1，3-二甲基-5-（4-三氟甲氧基苯氧基）吡唑-4-甲醛-O-（2-氯吡啶-3-甲酰基）肟（5i）和5j对人肝癌（HepG2）细胞株显示出明显的抗肿瘤活性，其IC50值分别为2.6，4.6，1.8和1.1 μmol/L.

English

  • 吡唑类衍生物作为含氮杂环体系中的一员, 以其优良的杀菌、杀虫、杀螨、抗病毒及抗肿瘤等活性而倍受农药与药物化学工作者的关注[1~5].近年来, 具有多种农用生物活性的吡唑类化合物被相继开发出来, 如日本Nihon Nohyaku公司研制的杀螨剂唑螨酯(Fenpyroxi-mate)具有击倒快、持效时间长、受季节影响小等特点, 可用于防治多种植食性螨[6, 7], 美国Du Pont公司开发的杀虫剂氯虫苯甲酰胺对鳞翅目和半翅目类害虫表现优异的防效[8].许多含吡唑基化合物在医疗保健方面也扮演着十分重要的角色, 如环氧合酶-2选择抑制剂塞来考昔、镇痛药安乃近等[9, 10].另外, 吡啶环亦为一类重要的含氮杂环, 吡啶类化合物在农药与医药领域发挥着重要作用.吡啶类衍生物因其广谱的生物活性及较好的环境相容性而引起人们极大的研究兴趣[11~17], 有关吡啶类化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍为药物化学研究的重要领域之一.此外, 肟酯基在药物分子中也是一种常见的结构片段[18~21], 肟酯单元常常被作为良好药效团引入到化合物分子中, 以改善其生物活性.如Song等[22]报道的含肟酯结构的吡唑酰胺化合物具有优异的杀虫活性, Liu等[23]合成的含肟酯结构的吡唑类衍生物显示出良好的抗真菌活性.鉴于此, 为了进一步寻找具有较好生物活性的吡唑类化合物, 本研究参照唑螨酯的结构, 利用活性亚结构拼接原理, 设计并合成了一系列未见文献报道的新型吡啶结构的吡唑肟酯衍生物(图 1).通过1H NMR, 13C NMR和元素分析等方法确证了目标化合物的结构.同时对所合成的化合物进行了初步的生物活性测试, 结果表明部分标题化合物表现出较好的杀虫效果, 部分目标物显示出较好的抗肿瘤活性.目标化合物的合成路线如Scheme 1所示.

    图 1  目标化合物5的分子设计示意图 Figure Figure1.  Design strategy of target compounds 5
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    图式1  目标化合物5的合成路线 Scheme1.  Synthetic route of title compounds 5
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    1   结果与讨论

    1.1   目标化合物的合成

    在目标化合物的合成中, 我们以化合物5i的合成为研究对象, 尝试了不同的反应条件对5i收率的影响.由表 1可以看出, 采用吡啶作缚酸剂, CH2Cl2作溶剂, 室温反应12 h, 是制备目标化合物的较佳方法, 化合物5i的收率为60%, 该方法反应条件温和, 后处理较为简便.因此, 采用该方法顺利地制备了其它目标化合物, 并利用核磁氢谱、碳谱和元素分析等手段对其结构进行了表征.

    表 1  不同反应条件对目标化合物5i合成收率的影响 Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of target compound 5i
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    1.2   化合物的图谱解析

    我们以目标化合物5f的核磁氢谱与碳谱数据为例进行解析. 1H NMR中δ 8.53处的双重峰对应于吡啶环上一个氢的吸收峰; δ 8.14处的单峰为CH＝N氢的吸收峰; δ 8.09处的双重峰为吡啶上一个氢的吸收峰; δ 7.31~7.34多重峰对应于苯环上两个氢和吡啶环上一个氢的吸收峰; δ 6.99处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 3.63处的单峰为吡唑环1-位甲基上三个氢的吸收峰; δ 2.49处的单峰为吡唑环3-位甲基上三个氢的吸收峰. 13C NMR中δ在162.4处的峰为与吡啶环相连的CO碳原子的信号峰; δ 34.5处的峰为吡唑环1-位甲基碳原子的信号峰; δ 15.1处的峰为吡唑环3-位甲基碳原子的信号峰.

    1.3   化合物的杀虫活性

    目标化合物5a~5n对粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)和褐飞虱(Nilaparvata lugens)的杀虫活性测试结果见表 2.初步的生测结果显示, 部分目标化合物表现出一定的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物5a, 5c, 5e, 5f, 5g, 5h和5n对粘虫的杀灭活性分别为70%, 100%, 80%, 60%, 70%, 100%和100%, 其中化合物5c, 5h和5n对粘虫的防效与对照药啶虫丙醚相当; 化合物5b, 5c, 5f, 5g, 5i和5j对蚜虫的杀死率分别为50%, 50%, 90%, 50%, 60%和80%, 当测试浓度降至100 μg/mL时, 化合物5f和5j对蚜虫仍具有中等水平的杀虫活性, 其抑制率均为50%.此外, 化合物5b和5f在测试浓度为500 μg/mL时对褐飞虱呈现出良好的杀灭活性, 其抑制率均达100%, 与对照药吡虫啉的药效相当.这为今后继续从事吡唑类化合物的结构优化与生物活性研究提供了重要的试验数据.

    表 2  目标化合物5a~5n的杀虫活性(死亡率/%)a Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of target compounds 5a~5n
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    1.4   化合物的抗肿瘤活性

    目标化合物5a~5n对人肝癌(HepG2) 和人胃癌(SGC7901) 细胞株的体外抗肿瘤活性结果如表 3所示.从表 3可以看出, 目标化合物对SGC7901癌细胞均未显示出明显的抑制活性, 然而部分目标物对HepG2癌细胞具有较好的抑制作用, 但无明显的规律. 4-氟取代物5c、3-氯取代物5e、4-三氟甲氧基取代物5i和4-甲基取代物5j对HepG2细胞的抑制活性相对较好, 其IC50值分别为2.6, 4.6, 1.8和1.1 μmol/L, 明显高于对照药Sorafenib的活性(IC50＝16.2 μmol/L).该类型化合物的结构衍生与抗肿瘤活性研究正在进行中.

    表 3  目标化合物5a~5n的体外抗肿瘤活性 Table 3.  Cytotoxicity of target compounds 5a~5n
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    2   结论

    通过2-氯吡啶-3-甲酰基氯与取代吡唑肟的缩合反应, 合成了14个新型含吡啶结构的吡唑肟酯类化合物.初步的生物活性测试结果表明, 部分化合物显示出一定的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物5a, 5c, 5e, 5f, 5g, 5h和5n对粘虫的杀灭效果分别为70%, 100%, 80%, 60%, 70%, 100%和100%, 化合物5b, 5c, 5f, 5g, 5i和5j对蚜虫的杀死率分别为50%, 50%, 90%, 50%, 60%和80%, 化合物5b和5f对褐飞虱的抑制活性均为100%, 当测试浓度降至100 μg/mL时, 化合物5f和5j对蚜虫仍表现出一定的杀虫效果, 其杀死率均为50%.此外, 化合物5c, 5e, 5i和5j对人肝癌(HepG2) 细胞株呈现出较好的抗肿瘤活性, 其IC50值分别为2.6, 4.6, 1.8和1.1 μmol/L, 高于对照药Sorafenib的活性, 具有进一步研究的价值.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    X-4型数字显示熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), 温度计未经校正; Yanaco-CHN CORDER MT-3自动元素分析仪; LCQ-Advantage型质谱仪; Bruker AM-400型核磁共振仪, 以CDCl3为溶剂, TMS为内标; 柱层析硅胶为H型(青岛海洋化工厂, 200~300目).所用试剂均为分析纯.中间体1, 3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲醛(1)按照文献[24]方法制备, 1, 3-二甲基-5-取代苯氧基吡唑-4-甲醛(2)和1, 3-二甲基-5-取代苯氧基吡唑-4-甲醛肟(3)按照文献[25, 26]方法制备.

    3.2   2-氯吡啶-3-甲酰基氯(4) 的合成

    在一100 mL圆底烧瓶中, 加入0.04 mol 2-氯烟酸及0.2 mol二氯亚砜, 室温搅拌下, 向其中加入几滴N, N-二甲基甲酰胺(DMF), 加热回流5 h, 冷却至室温, 减压蒸除溶剂, 得到相应的中间体4, 产品未经纯化可直接用于下一步反应.

    3.3   目标化合物5的合成

    在一100 mL圆底烧瓶中, 加入3 mmol肟中间体3、3 mL吡啶及25 mL二氯甲烷, 冰浴下搅拌, 向其中慢慢滴加3.6 mmol 2-氯吡啶-3-甲酰基氯(4)的二氯甲烷溶液(15 mL).滴毕, 室温搅拌10~16 h.减压蒸去溶剂, 向残余物中加入50 mL二氯甲烷, 用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥, 抽滤, 脱溶, 所得残余物以石油醚/乙酸乙酯(V:V＝20:1) 为洗脱剂进行柱层析分离, 得到目标化合物5a~5n.

    1, 3-二甲基-5-(2-氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5a):白色固体, 产率53%. m.p. 105~106 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.14 (s, 1H, CH＝N), 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.33~7.36 (m, 1H, Py-H), 7.08~7.25 (m, 3H, Ar-H), 6.87~6.91 (m, 1H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 153.3, 151.9, 150.8, 149.7, 148.9, 148.1, 144.0, 140.0, 126.4, 125.4, 124.9, 122.1, 117.7, 117.4, 98.0, 34.5, 15.2. Anal. calcd for C18H14ClFN4O3: C 55.61, H 3.63, N 14.41; found C 55.73, H 3.53, N 14.28.

    1, 3-二甲基-5-(3-氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5b):白色固体, 产率58%. m.p. 104~106 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.16 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.29~7.35 (m, 2H, Py-H and Ar-H), 6.85~6.89 (m, 1H, Ar-H), 6.68~6.73 (m, 2H, Ar-H), 3.64 (s, 3H, N-CH3), 2.51 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 164.8, 162.4, 157.5, 151.9, 149.7, 149.2, 148.9, 148.2, 139.9, 131.3, 126.4, 122.1, 111.5, 111.0, 104.0, 98.7, 34.5, 15.1. Anal. calcd for C18H14ClFN4O3: C 55.61, H 3.63, N 14.41; found C 55.50, H 3.77, N 14.53.

    1, 3-二甲基-5-(4-氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5c):白色固体, 产率63%. m.p. 117~119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.13 (s, 1H, CH＝N), 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.32~7.35 (m, 1H, Py-H), 6.91~7.07 (m, 4H, Ar-H), 3.64 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 160.0, 158.1, 152.5, 151.9, 149.9, 149.7, 149.0, 148.2, 139.9, 126.4, 122.1, 117.0, 116.9, 116.7, 98.2, 34.5, 15.2. Anal. calcd for C18H14Cl-FN4O3: C 55.61, H 3.63, N 14.41; found C 55.75, H 3.56, N 14.50.

    1, 3-二甲基-5-(2-氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5d):白色固体, 产率55%. m.p. 124~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Py-H and CH＝N), 7.49 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.31~7.34 (m, 1H, Py-H), 7.20~7.25 (m, 1H, Ar-H), 7.10~7.14 (m, 1H, Ar-H), 6.77~6.80 (m, 1H, Ar-H), 3.66 (s, 3H, N-CH3), 2.50 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 152.0, 151.9, 149.7, 149.6, 149.0, 148.1, 139.9, 131.3, 128.3, 126.5, 125.4, 123.1, 122.1, 116.2, 98.3, 34.5, 15.3. Anal. calcd for C18H14Cl2N4O3: C 53.35, H 3.48, N 13.83; found C 53.21, H 3.61, N 13.97.

    1, 3-二甲基-5-(3-氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5e):淡黄色固体, 产率59%. m.p. 131~133 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.15 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.29~7.34 (m, 2H, Py-H and Ar-H), 7.14 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (s, 1H, Ar-H), 6.81~6.84 (m, 1H, Ar-H), 3.64 (s, 3H, N-CH3), 2.50 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 157.0, 151.9, 149.7, 149.1, 148.9, 148.3, 139.9, 135.8, 131.1, 126.4, 124.6, 122.1, 116.2, 113.6, 98.7, 34.6, 15.1. Anal. calcd for C18H14Cl2N4O3: C 53.35, H 3.48, N 13.83; found C 53.49, H 3.34, N 13.94.

    1, 3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5f):白色固体, 产率66%. m.p. 110~112 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.14 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.31~7.34 (m, 3H, Py-H and Ar-H), 6.99 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.63 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 155.1, 152.0, 149.7, 149.4, 148.9, 148.2, 140.0, 130.2, 129.5, 126.3, 122.1, 116.8, 98.4, 34.5, 15.1. Anal. calcd for C18H14Cl2-N4O3: C 53.35, H 3.48, N 13.83; found C 53.26, H 3.62, N 13.70.

    1, 3-二甲基-5-(2-溴苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5g):白色固体, 产率52%. m.p. 134~136 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Py-H and CH＝N), 7.66 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.25~7.34 (m, 2H, Py-H and Ar-H), 7.04~7.08 (m, 1H, Ar-H), 6.75 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.65 (s, 3H, N-CH3), 2.51 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 153.1, 151.9, 149.7, 149.6, 149.0, 148.1, 139.9, 134.4, 129.1, 126.5, 125.8, 122.1, 116.0, 111.7, 98.4, 34.6, 15.3. Anal. calcd for C18-H14BrClN4O3: C 48.08, H 3.14, N 12.46; found C 48.01, H 3.28, N 12.60.

    1, 3-二甲基-5-(2-三氟甲氧基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5h):白色固体, 产率51%. m.p. 106~108 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Py-H and CH＝N), 7.40 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.32~7.36 (m, 1H, Py-H), 7.18~7.29 (m, 2H, Ar-H), 6.80 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.65 (s, 3H, N-CH3), 2.52 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.4, 151.9, 149.7, 148.9, 148.8, 148.6, 148.2, 139.9, 128.5, 126.4, 124.9, 124.0, 122.1, 116.0, 98.5, 34.4, 15.3. Anal. calcd for C19H14Cl-F3N4O4: C 50.18, H 3.10, N 12.32; found C 50.31, H 3.01, N 12.18.

    1, 3-二甲基-5-(4-三氟甲氧基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5i):淡黄色固体, 产率60%. m.p. 93~95 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.15 (s, 1H, CH＝N), 8.08 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.31~7.34 (m, 1H, Py-H), 7.22 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.65 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.3, 154.8, 152.0, 149.7, 149.3, 148.8, 148.3, 145.3, 139.9, 126.4, 123.1, 122.1, 116.7, 98.5, 34.5, 15.0. Anal. calcd for C19H14ClF3N4O4: C 50.18, H 3.10, N 12.32; found C 50.05, H 3.24, N 12.46.

    1, 3-二甲基-5-(4-甲基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5j):白色固体, 产率63%. m.p. 64~66 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, CH＝N), 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.32~7.35 (m, 1H, Py-H), 7.14 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 6.84 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.62 (s, 3H, N-CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, Ar-CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.5, 154.5, 151.9, 150.5, 149.7, 149.4, 148.0, 140.0, 134.0, 130.7, 126.5, 122.1, 117.9, 115.5, 98.2, 34.4, 20.6, 15.4. Anal. calcd for C19H17ClN4O3: C 59.30, H 4.45, N 14.56; found C 59.17, H 4.59, N 14.43.

    1, 3-二甲基-5-(4-叔丁基苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5k):淡黄色固体, 产率61%. m.p. 124~126 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.52 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.11 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.36 (d, J＝12.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.30~7.33 (m, 1H, Py-H), 6.87 (d, J＝12.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.63 (s, 3H, N-CH3), 2.51 (s, 3H, CH3), 1.30 (s, 9H, t-C4H9); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.5, 154.4, 151.9, 150.5, 149.7, 149.5, 148.0, 147.4, 139.9, 127.1, 126.5, 122.1, 115.1, 98.3, 34.5, 34.4, 31.4, 15.4. Anal. calcd for C22H23-ClN4O3: C 61.90, H 5.43, N 13.12; found C 61.99, H 5.31, N 13.01.

    1, 3-二甲基-5-(2, 3-二氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5l):白色固体, 产率52%. m.p. 122~123 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.16 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.32~7.35 (m, 1H, Py-H), 6.98~7.03 (m, 2H, Ar-H), 6.62~6.65 (m, 1H, Ar-H), 3.69 (s, 3H, N-CH3), 2.47 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.3, 152.0, 149.7, 148.9, 148.6, 148.3, 145.5, 139.9, 126.4, 123.9, 123.7, 122.1, 113.1, 112.9, 111.9, 98.3, 34.5, 14.9. Anal. calcd for C18H13ClF2N4O3: C 53.15, H 3.22, N 13.77; found C 53.02, H 3.36, N 13.89.

    1, 3-二甲基-5-(2, 4-二氟苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5m):白色固体, 产率54%. m.p. 113~114 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.54 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, CH＝N), 8.09 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.32~7.35 (m, 1H, Py-H), 6.91~7.01 (m, 2H, Ar-H), 6.81~6.86 (m, 1H, Ar-H), 3.71 (s, 3H, N-CH3), 2.45 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.3, 152.0, 149.7, 149.6, 148.6, 148.3, 140.0, 126.4, 122.1, 118.5, 118.4, 111.6, 111.4, 106.2, 106.0, 97.7, 34.5, 14.8. Anal. calcd for C18H13ClF2N4O3: C 53.15, H 3.22, N 13.77; found C 53.05, H 3.08, N 13.90.

    1, 3-二甲基-5-(2, 4-二氯苯氧基)吡唑-4-甲醛-O-(2-氯吡啶-3-甲酰基)肟(5n):白色固体, 产率50%. m.p. 133~135 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.53 (d, J＝4.0 Hz, 1H, Py-H), 8.12 (s, 1H, CH＝N), 8.10 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Py-H), 7.50 (s, 1H, Ar-H), 7.32~7.35 (m, 1H, Py-H), 7.19 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 6.71 (d, J＝8.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.66 (s, 3H, N-CH3), 2.49 (s, 3H, CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 162.3, 152.0, 150.8, 149.7, 148.9, 148.6, 148.3, 140.0, 131.0, 130.0, 128.3, 126.3, 123.9, 122.1, 116.7, 98.4, 34.5, 15.1. Anal. calcd for C18H13-Cl3N4O3: C 49.17, H 2.98, N 12.74; found C 49.31, H 2.85, N 12.86.

    3.4   生物活性测试

    用分析天平称取一定质量的原药, 用含吐温-80乳化剂的DMF溶解配制成1.0%母液, 然后用蒸馏水稀释备用.每个处理3次重复, 设空白对照.

    杀虫活性测试所选昆虫分别为粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)和褐飞虱(Nilapar-vata lugens).对照药剂分别为啶虫丙醚(Pyridalyl)和吡虫啉(Imidacloprid).

    蚜虫和褐飞虱:采用喷雾法.首先, 分别将接有蚜虫的蚕豆叶片和接有褐飞虱的水稻苗于Potter喷雾塔下喷雾处理, 处理后蚜虫置于20~22 ℃观察室内培养, 褐飞虱置于24~27 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计分析.

    粘虫:采用浸叶碟法.首先, 将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干, 放入垫有滤纸的培养皿中, 接粘虫3龄中期幼虫10头/皿, 置于24~27 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计分析.

    抗肿瘤活性测试所用细胞株分别为人肝癌(HepG2) 和人胃癌(SGC7901) 细胞株.阳性对照药为索拉菲尼(Sorafenib).采用噻唑蓝(MTT)法测定了目标化合物的体外抗肿瘤活性, 具体方法参照文献[27, 28].

    辅助材料(Supporting Information)  化合物5a~5n的1H NMR和13C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  • 图 1  目标化合物5的分子设计示意图

    Figure 1  Design strategy of target compounds 5

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    图式1  目标化合物5的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of title compounds 5

    5a: R＝2-F, 5b: R＝3-F, 5c: R＝4-F, 5d: R＝2-Cl, 5e: R＝3-Cl, 5f: R＝4-Cl, 5g: R＝2-Br, 5h: R＝2-OCF3, 5i: R＝4-OCF3, 5j: R＝4-CH3, 5k: R＝4-t-C4H9, 5l: R＝2, 3-F2, 5m: R＝2, 4-F2, 5n: R＝2, 4-Cl2

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    表 1  不同反应条件对目标化合物5i合成收率的影响

    Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of target compound 5i
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    表 2  目标化合物5a~5n的杀虫活性(死亡率/%)a

    Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of target compounds 5a~5n
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    表 3  目标化合物5a~5n的体外抗肿瘤活性

    Table 3.  Cytotoxicity of target compounds 5a~5n
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  • 发布日期:  2017-06-25
  • 收稿日期:  2017-01-20
  • 修回日期:  2017-02-21
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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