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• 环丁烯酮作为一类特殊的小环化合物存在于多种天然产物及具有药物活性分子的结构中，由于具有高选择性开环的反应性质，该类化合物已被作为一类重要的有机合成中间体广泛应用于多种天然产物和重要复杂分子的合成^[1]。由于环丁烯酮中键的张力非常大，导致它反应活性很高，能在加热^[2]、光照^[3]、过渡金属催化^[4]等条件下进行多种重排和开环反应。近年来有关它的开环反应报道也较多^[5]，在构建芳烃^[6]、醌类^[7]、吡喃酮^[8]、吲哚类^[9]、环庚二烯酮类^[10]化合物方面有广泛应用。

  由于合成方法的限制，人们对多官能化环丁烯酮类化合物，尤其是3-氨基取代的环丁烯酮类化合物的开环反应条件、断裂方式等反应规律缺乏深入和系统性的认识。这大大限制了该类反应在实际各个领域中的广泛应用。近期，笔者课题组制备了3-氨基-2-烯-1-环丁酮，并用于合成取代苯酚^[11]及4-喹诺酮类^[12]化合物。进一步研究该反应的机理发现，3-氨基-2-环丁烯酮对碱性条件敏感。在质子酸催化下，由3-氨基-2-环丁烯酮经开环重排可以较好的产率得到多取代的α-吡喃酮(图式 1)^[13]。

  图式 1

  

  图式 1.  酸性条件下3-氨基-2-环丁烯酮的开环反应

  Scheme 1.  Ring opening reaction of 3-amino-2-cyclobutenone under acid condition

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  然而，当R=4-NO₂时，在上述同样的反应条件下，最终得到的并不是目标产物2-吡喃酮类化合物，而是得到了喹啉类化合物，如图式 2所示。

  图式 2

  

  图式 2.  R为4-NO₂时3-氨基-2-环丁烯酮的开环反应

  Scheme 2.  Ring opening reaction of 3-amino-2-cyclobutenone with R=4-NO₂

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  研究表明，许多含有喹啉环的化合物具有抗菌、杀菌、抗过敏、抗疟疾、抗肿瘤、抗高血压、抗抑郁和增强记忆等生物活性和药理活性^[14]，近年来喹啉类衍生物还被用来研究治疗艾滋病^[15]。具有生物活性和药理活性的喹啉衍生物有很多是从天然产物中提取的。因此，喹啉环的合成一直是有机合成化学家的研究热点^{[16, 17]}。

  本文报道了3-氨基-2-环丁烯酮开环重排一步合成喹啉类化合物，通过对反应溶剂、催化剂、温度、投料比等影响因素的筛选，探索了优化反应条件，以较好的产率合成得到一系列喹啉类化合物。

  1.   实验部分

  1.1   试剂与材料

  3-氨基-2-环丁烯酮类化合物(自制)；三氟甲磺酸、三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)₂]、三氯氧磷(POCl₃)、三氟化硼乙醚、醋酸铜、三氟乙酸、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯乙烷等试剂均为市售分析纯级；GF254薄层色谱硅胶板、100~200目硅胶(青岛海洋化工厂)。

  1.2   仪器

  采用Bruker AV-300型核磁共振谱仪(瑞士Bruker公司)测定¹H NMR和¹³C NMR谱。采用micrOTOF Ⅱ focus质谱仪(德国Bruker公司)测定HRMS(ESI)谱。

  1.3   实验方法

  在25mL的圆底烧瓶中加入环丁烯酮化合物1a(1mmol)，用3mL乙腈溶解，再加入0.2mmol醋酸，60℃下搅拌反应1h。TLC监测底物消失后，将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并萃取液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂得粗产物，经快速柱色谱法纯化(石油醚∶丙酮=1∶1)，即得目标产物(结构见表 3)。

  表 3

  

  表 3  底物适应性研究^a

  Table 3.  Research on substrate adaptability

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  序号	取代基R1	取代基R2	产物a	产率/%b
  1	Me	4-NO2C6H4	2a	91
  2	Et	4-NO2C6H4	2b	90
  3	Me	3-NO2C6H4	2c	86
  4	Me	2-NO2C6H4	2d	81
  a环丁烯酮(1mmol)，醋酸(0.2mmol)，60℃下3mL乙腈中反应1h；b柱层析分离产率

  1.4   反应产物的表征

  化合物2a：黄色固体；熔点123~125℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.32(t，J=7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.48(q，J=7.5Hz，2H)，7.20(s，H)，8.18(d，J=9.0Hz，1H)，8.47(q，J=9.5Hz，1H)，8.79(s，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ：13.1，13.9，28.2，119.3，122.1，123.8，125.5，130.6，143.3，145.4，150.2，164.9；HRMS (ESI-TOF)，C₁₂H₁₃N₂O₂⁺ ([M+H]⁺)：理论值217.0972，实测值217.0975。

  化合物2b: 黄色固体；熔点110~111℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.42~1.46(m，6H)，3.02(q，J=7.5Hz，2H)，3.17(q，J=7.5Hz，2H)，7.31(s，H)，8.14(d，J=9.0Hz，1H)，8.43(q，J=9.5Hz，1H)，8.96(s，1H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ：13.6，14.1，25.0，32.6，120.4，121.3，122.5，125.0，131.2，144.8，150.4，152.0，167.9；HRMS (ESI-TOF)，C₁₃H₁₅N₂O₂⁺ ([M+H]⁺)：理论值231.1128，实测值231.1131。

  化合物2c：黄色固体；熔点137~139℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.14(t，J=7.5Hz，3H)，2.12(s，3H)，2.68(q，J=7.0Hz，2H)，7.32(s，H)，8.27(d，J=8.5Hz，1H)，8.58(d，J=8.5Hz，1H)，8.95(s，H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ：14.9，16.7，30.2，124.6，127.8，129.3，133.1，135.7，147.8，157.4，159.4，168.9；HRMS (ESI-TOF)，C₁₂H₁₃N₂O₂⁺ ([M+H]⁺)：理论值217.0972，实测值217.0977。

  化合物2d：黄色固体；熔点131~133℃；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ：1.36(t，J=7.5Hz，3H)，2.24(s，3H)，3.08(q，J=7.5Hz，2H)，7.37(s，H)，8.19(d，J=8.5Hz，1H)，8.42(d，J=8.5Hz，1H)，8.66(s，H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δ：13.8，16.3，26.8，125.6，128.3，129.3，130.6，138.7，142.3，151.4，159.6，167.5；HRMS (ESI-TOF)，C₁₂H₁₃N₂O₂⁺ ([M+H]⁺)：理论值217.0972，实测值217.0972。

  2.   结果与讨论

  2.1   催化剂的筛选

  以3-氨基-2-环丁烯酮1a的开环重排反应为模板进行反应条件的探索，考察不同酸催化剂对反应的影响，结果列于表 1。

  表 1

  

  表 1  催化剂对反应的影响

  Table 1.  The effect of different catalysts on the ring opening reaction

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  序号	催化剂a	反应时间/h	产率/%b
  1	三氯氧磷	1.5	90
  2	三氟甲磺酸	1.5	88
  3	三氟甲磺酸铜	3	90
  4	醋酸	1.5	92
  5	三氟化硼乙醚	1.5	90
  6	醋酸铜	3	93
  7	甲酸	1.5	86
  8	三氟乙酸	1.5	85
  9	无催化剂	1.5	-
  a反应物1mmol，催化剂的量为0.2mmol，溶剂为甲苯，反应温度60℃； b柱层析分离产率

  反应在酸性体系下都能顺利合成喹啉类化合物，产率上稍有差别。当用0.2倍化学计量比的三氟甲磺酸铜、醋酸、三氟化硼乙醚、醋酸铜作为催化剂，甲苯作反应溶剂，在70℃下反应时，能够90%以上的产率获得目标产物2a。但是铜盐催化需要3h才能反应完全，醋酸催化只需1.5h就能反应完全且价格低廉，考虑到经济及环保效益，选择醋酸作为催化剂来进行后续研究。

  2.2   反应条件的优化

  接着对溶剂、催化剂用量、反应温度和反应时间进行考察。反应媒介是影响反应进行的重要因素，研究了一系列溶剂对反应进程的影响(表 2)。当用0.2倍量醋酸作催化剂、60℃下在乙腈和甲苯中反应1.5h，都得到了90%以上的产率(表 2，试验1和6)，为便于后处理，选择乙腈作反应溶剂进行接下来的研究。降低反应温度，不仅延长了反应时间，而且降低了目标产物的产率(表 2，试验5)；升高温度，对反应的结果影响不大。当反应时间大于1h，产率增加不明显(表 2，试验8)，因此，反应时间优选为1h。催化剂用量大于0.2倍量时产率变化不大，从原子经济性和反应效果的角度考虑，选择0.2倍量作为适宜的催化剂用量。

  表 2

  

  表 2  反应条件的优化

  Table 2.  Optimization of the reaction conditions

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  序号	催化剂用量a	溶剂	t/h	T/℃	产率/%b
  1	0.2	甲苯	1.5	60	91
  2	0.2	DMF	1.5	60	85
  3	0.2	THF	1.5	60	81
  4	0.2	乙腈	1.5	60	92
  5	0.2	乙腈	2.0	50	86
  6	0.2	乙腈	1.5	70	90
  7	0.2	乙腈	0.5	60	80
  8	0.2	乙腈	1.0	60	91
  9	0.15	乙腈	1.0	60	80
  10	0.25	乙腈	1.0	60	91
  a催化剂为醋酸；b柱层析分离产率

  2.3   底物的拓展

  在优化反应条件下，对上述反应的底物适用范围进行了考察。实验结果表明，R₂为NO₂C₆H₄-基时，都能以较好的产率获得喹啉类化合物。当R₂为2-NO₂C₆H₄基时，产率有所下降，可能是由于位阻增大，影响了反应进程。另外，尝试了R₂为其他取代基的环丁烯酮在酸性条件下反应，结果未得到目标产物喹啉类化合物。

  2.4   反应机理

  根据之前研究基础，推测了该反应可能的机理，如图式 3所示。环丁烯酮化合物1b在加热条件下发生开环反应，生成烯酮A，A与一分子水加成生成羧酸B，接着羧基脱除生成中间体C，在H⁺作用下得到质子化的D，最后发生傅克烷基化，生成喹啉类化合物2b。

  3.   结论

  采用质子酸作催化剂，成功实现了3-氨基取代的环丁烯酮类化合物的开环和关环反应，以较高的产率获得了一系列多取代喹啉类化合物。该反应具有反应条件温和、产率高、底物易获得以及反应时间短等优点，为喹啉类衍生物的合成建立了一种简单有效的新方法，在有机合成领域具有一定应用前景。

  图式 3

  

  图式 3.  环丁烯酮类化合物合成喹啉类衍生物的反应机理

  Scheme 3.  Proposed mechanism of synthesis of quinoline derivatives from cyclobutenones

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• 

  图式 1  酸性条件下3-氨基-2-环丁烯酮的开环反应

  Scheme 1  Ring opening reaction of 3-amino-2-cyclobutenone under acid condition

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  图式 2  R为4-NO₂时3-氨基-2-环丁烯酮的开环反应

  Scheme 2  Ring opening reaction of 3-amino-2-cyclobutenone with R=4-NO₂

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  图式 3  环丁烯酮类化合物合成喹啉类衍生物的反应机理

  Scheme 3  Proposed mechanism of synthesis of quinoline derivatives from cyclobutenones

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  表 3  底物适应性研究^a

  Table 3.  Research on substrate adaptability

  序号	取代基R1	取代基R2	产物a	产率/%b
  1	Me	4-NO2C6H4	2a	91
  2	Et	4-NO2C6H4	2b	90
  3	Me	3-NO2C6H4	2c	86
  4	Me	2-NO2C6H4	2d	81
  a环丁烯酮(1mmol)，醋酸(0.2mmol)，60℃下3mL乙腈中反应1h；b柱层析分离产率

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  表 1  催化剂对反应的影响

  Table 1.  The effect of different catalysts on the ring opening reaction

  序号	催化剂a	反应时间/h	产率/%b
  1	三氯氧磷	1.5	90
  2	三氟甲磺酸	1.5	88
  3	三氟甲磺酸铜	3	90
  4	醋酸	1.5	92
  5	三氟化硼乙醚	1.5	90
  6	醋酸铜	3	93
  7	甲酸	1.5	86
  8	三氟乙酸	1.5	85
  9	无催化剂	1.5	-
  a反应物1mmol，催化剂的量为0.2mmol，溶剂为甲苯，反应温度60℃； b柱层析分离产率

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  表 2  反应条件的优化

  Table 2.  Optimization of the reaction conditions

  序号	催化剂用量a	溶剂	t/h	T/℃	产率/%b
  1	0.2	甲苯	1.5	60	91
  2	0.2	DMF	1.5	60	85
  3	0.2	THF	1.5	60	81
  4	0.2	乙腈	1.5	60	92
  5	0.2	乙腈	2.0	50	86
  6	0.2	乙腈	1.5	70	90
  7	0.2	乙腈	0.5	60	80
  8	0.2	乙腈	1.0	60	91
  9	0.15	乙腈	1.0	60	80
  10	0.25	乙腈	1.0	60	91
  a催化剂为醋酸；b柱层析分离产率

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