English

• 1.   引言

  吡啶-2-甲酰胺是很多天然产物和药物分子的基本骨架, 具有丰富的生物活性和功能^{[1, 2]}.因此, 对于吡啶-2-甲酰胺类化合物的合成也引起了化学家的广泛关注^[3].根据已有文献, 目前有几类不同的方法可用于吡啶-2-甲酰胺的合成.第一类是通过形成碳中心自由基引发的胺甲酰化反应.但在大多数情况下这类反应都会形成异构体的混合物, 因为其区域选择性取决于芳杂烃和自由基的空间及电子性质^{[4, 5]}.另一经典的Minisci反应是吡啶环上的加成反应^[6], 反应通常发生在C2位, 但C4位经常出现竞争性官能化副反应^[7]. 2016年, Han课题组^[8]报道了用Ag(Ⅰ)催化吡啶C2酰胺化的方法, 但是存在位置异构体副产物(图式 1A).第二类是导向官能团辅助及过渡金属催化下吡啶C2位上的羰基化反应.一般是通过2-卤代吡啶的插羰偶联来实现(图式 1B)^[9].但由于羰基源一氧化碳的毒性和不易操作等问题, 因而该方法在实际使用中存在一定限制.异氰是一种具有广泛应用的高活性合成试剂, 其碳原子上带有自由电子对, 具有弱亲核性, 很容易与亲电分子发生反应并水解得到酰基^[10]. 2011年, Huang等^[11]首次使用异氰化物作为酰胺源, 通过钯催化下2-溴吡啶与叔丁基异氰的反应合成了N-叔丁基吡啶-2-甲酰胺(图式 1C).由于目前已知的吡啶胺甲酰化反应都需要用到过渡金属催化来实现, 发展无过渡金属条件下的交叉偶联^{[12, 13]}胺甲酰化反应对于建立更加可持续和原子经济性的吡啶-2-甲酰胺合成方法具有重要意义.在此背景下, 我们对无金属条件下吡啶和异腈之间的胺甲酰化反应进行了探索并成功实现了草酸和过氧化二叔丁基(DTBP)促进下二者的胺甲酰化反应, 高效合成了一系列吡啶-2-甲酰胺类化合物(图式 1D).

  图式 1

  

  图式 1.  不同交叉偶联反应合成吡啶-2-甲酰胺

  Scheme 1.  Synthesis of picolinamides by different cross coupling reactions

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的筛选和优化

  用吡啶(1a)与叔丁基异氰(2a)作为模板反应, 加入2 equiv. DTBP, 1 equiv.的对甲苯磺酸(PTSA), 在1, 2-二氯乙烷(DCE)中100 ℃加热条件下进行反应, 以42%的收率得到了目标产物吡啶-2-甲酰胺(3a).经过对比一系列不同的质子酸如H₂SO₄、二水合草酸(H₂C₂O₄•2H₂O)和三氟乙酸(TFA), 证实草酸对该反应具有最佳的促进效果(Table 1, Entries 2~4).不加入质子酸时, 目标反应不发生(Table 1, Entry 5).同样, 不加入DTBP的空白实验中, 也没有观测到目标反应的发生(Table 1, Entry 6).降低草酸的量进行反应时, 目标产物的产率明显降低(Table 1, Entry 7).随后, 对不同类型的其它非过渡金属氧化剂如过氧化叔丁醇(TBHP)、对苯醌(BQ)、过氧化苯甲酰(BPO)、碘酸钾(KIO₃)和醋酸碘苯(PhI(OAc)₂)进行了筛选, 但是没有得到更好的氧化剂(Table 1, Entries 8~12).同样, 对各种具有不同极性的有机溶剂如四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙氰(MeCN)、二氯甲烷(DCM)以及对二甲苯(p-xylene)分别作为介质进行了对比, 对比结果显示DCE仍然是最合适的反应介质(Table 1, Entries 13~17).最后, 降低反应温度, 目标产物3a的产率也明显下降.

  表 1

  

  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization on reaction conditions^a

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  Entry	Acid	Oxidant	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	PTSA	DTBP	DCE	100	42
  2	TFA	DTBP	DCE	100	37
  3	H2SO4	DTBP	DCE	100	31
  4	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	100	72
  5	—	DTBP	DCE	100	0
  6	H2C2O4•2H2O	—	DCE	100	0
  7c	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	100	33
  8	H2C2O4•2H2O	TBHP	DCE	100	23
  9	H2C2O4•2H2O	BQ	DCE	100	0
  10	H2C2O4•2H2O	BPO	DCE	100	0
  11	H2C2O4•2H2O	KIO3	DCE	100	0
  12	H2C2O4•2H2O	PhI(OAc)2	DCE	100	0
  13	H2C2O4•2H2O	DTBP	THF	100	trace
  14	H2C2O4•2H2O	DTBP	DMSO	100	34
  15	H2C2O4•2H2O	DTBP	MeCN	100	50
  16	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCM	100	62
  17	H2C2O4•2H2O	DTBP	p-xylene	100	41
  18	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	80	50
  a General conditions: 1a (0.25 mmol), 2a (0.375 mmol), acid (0.25 mmol), oxidant (0.5 mmol) in solvent (2 mL), stirred at 100 ℃ for 24 h in sealed tube. b Isolated yield based on 1a. cThe loading of H2C2O4•2H2O was 0.125 mmol.

  2.2   胺甲酰化反应底物拓展

  在确定了最佳反应条件后, 我们首先对不同的吡啶1和叔丁基异腈2a之间的反应进行了考察.如表 2所示, 在优化条件下, 含有不同类型取代基如烷基(3b~3e)、甲氧基(3f)、卤素(3g~3h)和酰基(3i)等的吡啶均可以顺利和2a反应得到相应的吡啶-2-甲酰胺类产物.产率大多为中等到良好.相比而言, 6-位含有较强的吸电子酰基的吡啶参与反应得到的产物产率稍低于其它底物.值得一提的是, 含有两个相同或不同类型以及不同位置取代基的吡啶对反应同样表现出了良好的兼容性(3e, 3g和3h).随后, 继续对不同异氰参与的合成反应进行了研究.采用2, 6-二甲基苯基异腈(3j~3n)、间氯苯基异腈(3o)、邻氯苯基异腈(3q)和邻甲基苯基异腈(3p)和吡啶进行反应均以良好到优秀的产率得到目标化合物.此外, 其它烷基类异腈如环己基异腈和正丁基异腈也能和吡啶反应得到目标产物(3r~3s).总体而言, 2, 6-二甲基苯基异腈得到的产物产率大多明显优于其它异腈底物(3k~3m).这一结果可能是由于2, 6-二甲基苯基异腈相比其它异腈更高的稳定性, 说明活泼性高的异腈在本反应体系中更容易发生副反应从而影响反应产率.此外, 采用含有活泼氨基的2-氨基吡啶和异腈2a进行反应未得到目标产物, 说明活泼的氨基不兼容于本合成方法.

  表 2

  

  表 2  胺甲酰化反应底物拓展^{a, b}

  Table 2.  Application scope of the aminocarbonylation reaction^{a, b}

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  2.3   反应机理

  根据所采用催化条件、所得实验结果以及已有的文献报道^[14], 我们提出了可能的反应机理.以模型反应为例, 如图式 2所示, 吡啶在质子作用下转化为吡啶盐A, 由于质子的活化作用, 该中间体被异腈2a中的亲核碳进攻得到中间体B. B和水中羟基结合得到中间体C后经过互变生成二氢吡啶甲酰胺中间体D.该中间体在氧化剂作用下脱氢芳构化就得到目标产物.

  图式 2

  

  图式 2.  可能的反应机理

  Scheme 2.  The proposed reaction mechanism

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  3.   结论

  总之, 我们探索并建立了一种无金属催化条件下异氰化合物和吡啶反应, 经历碳-氢键胺甲酰化生成吡啶- 2-甲酰胺的方法.反应条件简单、原子经济性高、对官能团兼容性好, 可望成为一类合成吡啶甲酰胺类化合物的新型实用策略.

• 1. [1]

     (a) Humphrey, J. M.; Chamberlin, A. R. Chem. Rev. 1997, 97, 2243.
     (b) Bode, J. W. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2006, 9, 765.
     (c) Cupido, T.; Tulla-Puche, J.; Spengler, J.; Albericio, F. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2007, 10, 768.
     (d) Hudson, D. J. Org. Chem. 1988, 53, 617.
     (e) Ronn, R.; Lampa, A.; Peterson, S. D.; Gossas, T.; A; Danielson, U. H.; Karlen, A.; Sandstrom, A. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 2955.

  2. [2]

     (a) Haynes, C.; Kirkwood, R. C. Pestic. Sci. 1992, 35, 161.
     (b) Regitano, J. B.; Koskinen, W. C. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5801.

  3. [3]

     (a) Nakao, Y. Synthesis 2011, 3209.
     (b) Zhang, B.; Zhou, Q.; Chen, R.; Jiang, H. Chin. J. Org. Chem. 2012, 32, 1653 (in Chinese).
     (张斌, 周其忠, 陈仁尔, 蒋华江, 有机化学, 2012, 32, 1653).

  4. [4]

     (a) Minisci, F.; Vismara, E.; Fontana, F. Heterocycles 1989, 28, 489.
     (b) Duncton, M. A. J. MedChemComm 2011, 2, 1135.
     (c) Fujiwara, Y.; Dixon, J. A.; O'Hara, F.; Funder, E. D.; Dixon, D. D.; Rodriguez, R. A.; Baxter, R. D.; Herle, B.; Sach, N.; Collins, M. R.; Ishihara, Y.; Baran, P. S. Nature 2012, 492, 95.

  5. [5]

     (a) Bull, J. A.; Mousseau, J. J.; Pelletier, G.; Charette, A. B. Chem. Rev. 2012, 112, 2642.
     (b) Farrell, R. P.; Elipe, M. V. S.; Bartberger, M. D.; Tedrow, J. S.; Vounatsos, F. Org. Lett. 2013, 15, 168.
     (c) Keith, J. M. J. Org. Chem. 2008, 73, 327.
     (d) Yin, J. J.; Xiang, B. P.; Huffman, M. A.; Raab, C. E.; Davies, I. W. J. Org. Chem. 2007, 72, 4554.
     (e) Londregan, A. T.; Jennings, S.; Wei, L. Q. Org. Lett. 2011, 13, 1840.
     (f) Wengryniuk, S. E.; Weickgenannt, A.; Reiher, C.; Strotman, N. A.; Chen, K.; Eastgate, M. D.; Baran, P. S. Org. Lett. 2013, 15, 792.

  6. [6]

     Foo, K.; Sella, E.; Thomé, I.; Eastgate, M. D.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5279. doi: 10.1021/ja501879c

  7. [7]

     Mete, T. B.; Singh, A.; Bhat, R. G. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 4709. doi: 10.1016/j.tetlet.2017.11.006

  8. [8]

     Han, W.; Jin, F. L.; Zhao, Q.; Du, H. Y.; Yao, L. F. Synlett 2016, 27, 1854. doi: 10.1055/s-00000083

  9. [9]

     (a) Lagerlund, O.; Larhed, M. J. Comb. Chem. 2006, 8, 4.
     (b) Ren, W.; Yamane, M. J. Org. Chem. 2009, 74, 8332.
     (c) Ren, W.; Yamane, M. J. Org. Chem. 2010, 75, 3017.
     (d) Wannberg, J.; Larhed, M. J. Org. Chem. 2003, 68, 5750.
     (e) Wu, X.; Larhed, M. Org. Lett. 2005, 7, 3327.

  10. [10]

      顾正洋, 纪顺俊, 化学学报, 2018, 76, 347). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract346495.shtmlGu, Z.-Y.; Ji, S.-J. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 347(in Chinese). http://manu19.magtech.com.cn/Jwk_hxxb/CN/abstract/abstract346495.shtml

  11. [11]

      Jiang, H. F.; Liu, B. F.; Li, Y. B.; Wang, A. Z.; Huang, H. W. Org. Lett. 2010, 13, 1028.

  12. [12]

      For reviews: (a) Sun, C.; Shi, Z. Chem. Rev. 2014, 114, 9219.
      (b) Wan, J.-P.; Gao, Y.; Wei, L. Chem. Asian J. 2016, 11, 2092.
      (c) Liu, Y.; Xiong, J.; Wei, L. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 1667 (in Chinese).
      (刘云云, 熊进, 韦丽, 有机化学, 2017, 37, 1667).
      (d) Xu, F.; Han, W. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2519 (in Chinese).
      (徐方宁, 韩维, 有机化学, 2018, 38, 2519).

  13. [13]

      (a) Xie, L.-Y.; Peng, S.; Tan, J.-X.; Sun, R.-X.; Yu, X.; Dai, N.-N.; Tang, Z.-L.; Xu, X.; He, W.-M. ACS Sustainable Chem. Eng. 2018, 6, 16976.
      (b) Hao, W.; Wang, Y.; Miao, J.; Liu, Y. ChemistrySelect 2018, 3, 5194.
      (c) Xie, L.-Y.; Peng, S.; Liu, F.; Yi, J.-Y.; Wang, M.; Tang, Z.; Xu, X.; He, W.-M. Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 4259.
      (d) Xie, L.Y.; Peng, S.; Liu, F.; Chen, G.-R.; Xia, W.; Yu, X.; Li, W.-F.; Cao, Z.; He, W.-M. Org. Chem. Front. 2018, 5, 2604.
      (e) Shan, X.-H.; Yang, B.; Zheng, H.-X.; Qu, J.-P.; Kang, Y.-B. Org. Lett. 2018, 20, 7898.
      (f) Wei, W.; Wang, L.; Yue, H.; Bao, P.; Liu, W.; Hu, C.; Yang, D.; Wang, H. ACS Sustainable Chem. Eng. 2018, 6, 17252.
      (g) Zhong, S.; Liu, Y.; Cao, X.; Wan, J.-P. ChemCatChem 2017, 9, 465.
      (h) Guo, Y.; Xiang, Y.; Wei, L.; Wan, J.-P. Org. Lett. 2018, 20, 3971.
      (i) Yang, D.; Li, G.; Xing, C.; Cui, W.; Li, K.; Wei, W. Org. Chem. Front. 2018, 5, 2974.
      (j) Wan, J.-P.; Cao, S.; Hu, C.; Wen, C. Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 328.
      (h) Wan, J.-P.; Zhong, S.; Xie, L.; Cao, X.; Liu, Y.; Wei, L. Org. Lett. 2016, 18, 584.
      (l) Ren, Q.; Nie, B.; Zhang, Y.; Zhang, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2465 (in Chinese).
      (任青云, 聂颷, 张英俊, 张霁, 有机化学, 2018, 38, 2465.)

  14. [14]

      Minisci, F.; Recupero, F.; Punta, C.; Gambarotti, C.; Antonietti, F.; Fontana, F.; Pedulli, G. F. Chem. Commun. 2002, 2496.

• 

  图式 1  不同交叉偶联反应合成吡啶-2-甲酰胺

  Scheme 1  Synthesis of picolinamides by different cross coupling reactions

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  图式 2  可能的反应机理

  Scheme 2  The proposed reaction mechanism

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  表 1  反应条件的优化

  Table 1.  Optimization on reaction conditions^a

  Entry	Acid	Oxidant	Solvent	T/℃	Yieldb/%
  1	PTSA	DTBP	DCE	100	42
  2	TFA	DTBP	DCE	100	37
  3	H2SO4	DTBP	DCE	100	31
  4	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	100	72
  5	—	DTBP	DCE	100	0
  6	H2C2O4•2H2O	—	DCE	100	0
  7c	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	100	33
  8	H2C2O4•2H2O	TBHP	DCE	100	23
  9	H2C2O4•2H2O	BQ	DCE	100	0
  10	H2C2O4•2H2O	BPO	DCE	100	0
  11	H2C2O4•2H2O	KIO3	DCE	100	0
  12	H2C2O4•2H2O	PhI(OAc)2	DCE	100	0
  13	H2C2O4•2H2O	DTBP	THF	100	trace
  14	H2C2O4•2H2O	DTBP	DMSO	100	34
  15	H2C2O4•2H2O	DTBP	MeCN	100	50
  16	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCM	100	62
  17	H2C2O4•2H2O	DTBP	p-xylene	100	41
  18	H2C2O4•2H2O	DTBP	DCE	80	50
  a General conditions: 1a (0.25 mmol), 2a (0.375 mmol), acid (0.25 mmol), oxidant (0.5 mmol) in solvent (2 mL), stirred at 100 ℃ for 24 h in sealed tube. b Isolated yield based on 1a. cThe loading of H2C2O4•2H2O was 0.125 mmol.

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  表 2  胺甲酰化反应底物拓展^{a, b}

  Table 2.  Application scope of the aminocarbonylation reaction^{a, b}

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