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• 5-羟色胺(5-HT)受体，也被称为血清素受体，是一群于中枢神经系统中央处和末梢神经系统周边出现的G蛋白偶联受体及配体门控离子通道，广泛分布于人类外周器官，如胃肠道、血管和心脏等^[1~3]。它们同时调节兴奋性和抑制性神经传导物质的传递。人体内存在多种5-HT受体亚型，目前已知的有7种，5-HT₄是其中之一，位于胃肠道的外周，可介导胃肠道肌肉的收缩和舒张^{[4, 5]}。

  西沙必利(Cisapride)是5-HT₄受体的激动剂，作为第三代全胃肠道促动力性药物，用于治疗食管及胃肠道各种运动障碍性疾病，副作用少，患者容易耐受。然而，自1989年上市后，因其存在引发致命性心律失常的风险而一度被撤市。因此，开发新型5-HT₄受体激动剂，来替代西沙比利具有重要的意义^[6~9]。De Maeyer等^{[10, 11]}在进行药物化学研究过程中发现R149402和R199715具有很好的促进胃动力的的作用，并在对猪心脏变时性功能的研究中发现R149402和R199715没有表现出明显的正性肌力作用。Chai等^[12]进一步发现，R199715表现出对人类心房5-HT₄受体的拮抗作用，且不会引起正性肌力作用，能够消除引发心律失常的风险，有望用于非诱导正性肌力作用的胃肠运动障碍的治疗。目前R149402和R199715已作为治疗胃肠运动障碍的候选药物进入临床实验阶段。因此，R149402和R19975作为新型5-HT₄受体激动剂，有望替代西沙必利，成为更为安全可靠的新一代胃肠道促动力性药物。因R149402和R199715都具有反式-4-胺甲基-哌啶-3-醇的结构，要构建这些结构就需要合成反-3, 4-哌啶二取代结构的中间体1和2。本文致力于关键中间体化合物2，即反-4-羟甲基哌啶-3-醇的合成和工艺优化。

  图式 1

  

  图式 1.  R149402、R199715及中间体1和2的结构

  Scheme 1.  The structure of R149402, R199715, intermidiate 1 and 2

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  关于反-4-羟甲基哌啶-3-醇的合成报道极少。Gijsen等^[13]报道了以4-羟甲基吡啶(3)为原料，与苄基氯在乙腈中反应生成吡啶鎓，再经硼氢化钠还原、硼氢化氧化、使用氢气脱苄基等反应来制备反-4-羟甲基哌啶-3-醇的方法。该方法总收率为42%，收率偏低，合成成本较高。本文在上述文献报道路线基础上，对苄基保护、硼氢化氧化、脱苄基反应进行了工艺优化，经四步反应合成了反-4-羟甲基哌啶-3-醇(2)，合成路线如图式 2所示。该方法操作简便，收率高，成本低廉，有利于工业化生产。

  图式 2

  

  图式 2.  标题化合物的合成路线

  Scheme 2.  The synthesis route of the titled compound

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  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  Bruker Avance 400 MHz核磁共振谱仪(DMSO-d₆或CDCl₃为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1946 BESI-MS质谱仪；WRX-4显微熔点仪；Bruker Tensor 27傅立叶变换红外光谱仪。

  4-羟甲基吡啶(含量>97%)、硼烷四氢呋喃络合物(1mol/L)、5%钯碳(含水量55%)购自萨恩化学技术(上海)有限公司；其余所用试剂均为市售分析纯级。

  1.2   化合物的合成

  1.2.1   氯化1-苄基-4-羟甲基吡啶鎓(4)的合成

  向50mL圆底烧瓶中加入5.00g(45.9mmol)4-羟甲基吡啶和7.00g(55.3mmol)苄基氯，反应体系在氩气保护下升温至70℃搅拌2h后，恢复至室温，加入乙醚洗涤除去过量的苄基氯，干燥后得到黄色油状液体9.17g，收率99.9%。¹H NMR(360MHz，DMSO-d₆)δ：4.81(s，2H)，5.91(s，2H)，7.35~7.43(m，3H)，7.53~7.62(m，2H)，8.06(d，J=6.7Hz，2H)，9.20(d，J=6.7Hz，2H)；IR(film)v/cm^-1：3057，1640，1458，1074；LC-MS(ESI)m/z：201 [M+H]⁺。

  1.2.2   1-苄基-4-羟甲基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶(5)的合成

  用100mL甲醇将9.17g(45.85mmol)化合物4溶解，转移至500mL圆底烧瓶中，-20℃下搅拌30min，分批加入3.50g(92.11mmol)硼氢化钠，继续搅拌30min，恢复至室温，缓慢加入10mL水，减压蒸除有机溶剂后加100mL水溶解，二氯甲烷(3×100mL)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，抽滤后蒸除有机溶剂，得到红色固体9.05g，收率97.2%，熔点63.5~64.4℃；¹H NMR (360MHz，DMSO-d₆)δ：2.01(s，2H)，2.51(t，J=5.9Hz，2H)，2.83~2.87(m，2H)，3.53(s，2H)，3.81(s，2H)，4.67(t，1H)，5.53(s，1H)，7.21~7.25(m，1H)，7.27~7.31(m，4H)；IR(film)v/cm^-1：3061，3027，2901，2800，1601，1494，1452，1050；LC-MS(ESI)m/z：204 [M+H]⁺。

  1.2.3   反-1-苄基-4-羟甲基哌啶-3-醇(6)的合成

  在50mL三颈瓶中加入3.00g(14.77mmol)化合物5，用50mL四氢呋喃溶解，通入氩气保护，-30℃下搅拌30min后逐滴滴加30mL(30mmol)硼烷四氢呋喃，反应3h后转移至室温反应18h，冷却至-10℃后逐滴滴加8mL 55%氢氧化钠水溶液和8mL双氧水，搅拌30min后转移至60℃下加热回流3h，反应液转移至50mL圆底烧瓶中蒸除有机溶剂，加入50mL水溶解，乙酸乙酯(3×40mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除有机溶剂，在乙酸乙酯/异丙醚(体积比1:50)中析晶，得白色针状结晶1.95g，收率为59.7%，熔点103.8~104.5℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24(qd，J=13.0、3.7 Hz，1H)，1.44~1.52(m，2H)，1.81(t，J=10.3Hz，1H)，1.92(td，J=11.7、2.8 Hz，1H)，2.76(br d，J=11.4Hz，1H)，2.81(br s，1H)，2.93(ddd，J=10.7、4.4、1.5 Hz，1H)，3.40(br s，1H)，3.45(d，J=12.9 Hz，1H)，3.51(d，J=12.9 Hz，1H)，3.58~3.69(m，3H)，7.16~7.27(m，5H)；IR(film) v/cm^-1：3062，3028，2914，2804，1600，1494，1449，1099，1038；LC-MS(ESI)m/z：222 [M+H]⁺。

  1.2.4   反-4-羟甲基哌啶-3-醇(2)的合成

  在50mL圆底烧瓶中加入1.95g(8.82mmol)化合物6和1.10g(17.5mmol)甲酸铵，用甲醇20mL溶解，加入0.20g钯碳，通入氩气保护，60℃下加热回流2h后冷却至室温，硅藻土过滤，减压加热蒸除有机溶剂和体系中易挥发物质即可得黄色油状液体1.11g，收率为96.1%。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.16~1.29(m，2H)，1.30~1.40(m，1H)，2.30(dd，J=11.7、10.7 Hz，1H)，2.41(t，J=11.8Hz，1H)，2.63(td，J=12.6、3.0 Hz，1H)，3.04(brd，J=12.0 Hz，1H)，3.20(ddd，J=11.1、4.6、1.7 Hz，1H)，3.59(dd，J=10.9、4.1 Hz，1H)，3.73(dd，J=10.9、3.1 Hz，1H)，3.82(td，J=9.6、4.6 Hz，1H)；IR(film) v/cm^-1：3275，2922，1105，1055，1028；LC-MS (ESI)m/z：132 [M+H]⁺。

  2.   结果与讨论

  2.1   化合物4的合成工艺优化

  苄基保护反应在70℃下进行。实验过程中发现当温度上升到3的熔点(52℃)附近时，3即可全溶于1.2倍摩尔当量的苄基氯中，在不额外使用有机溶剂的条件下继续反应，收率能够达到99.9%，而参考文献中使用乙腈作为溶剂溶解3和苄基氯后进行反应，收率为97%^[13]。与文献方法相比，本方法不仅收率略有提高，而且制备成本低廉，后处理简单，产生三废少。

  2.2   化合物6的合成工艺优化

  由5合成6的反应中，对硼氢化氧化后的水解步骤进行了优化。文献报道方法为依次加入3mol/L和50%的氢氧化钠水溶液，收率为50%^[13]。本文采取一次性投料方法，考察了氢氧化钠用量对收率的影响。随着氢氧化钠用量的增加，反应收率不断增加，当加入的氢氧化钠溶液接近饱和浓度55%时，即可达到最高收率59.7%(表 1)。由此可见，硼氢化氧化后的水解过程中，体系内碱的用量增加有助于提高反应收率。

  表 1

  

  表 1  碱的用量对化合物6收率的影响

  Table 1.  The effect of amount of base on the yield of 6

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  氢氧化钠浓度/%	用量/mL	收率/%
  30	8	28.8
  40	8	46.6
  50	8	56.7
  55	8	59.7

  2.3   化合物2的合成工艺优化

  使用钯碳脱苄基的方法主要用到的供氢体有氢气和甲酸铵两种。本文考察了两种供氢体对反应收率的影响，结果表明，分别以氢气和甲酸铵为供氢体时，反应的产率分别为98%和96.1%。文献中使用的供氢体为氢气^[13]。使用氢气进行脱苄基是非均相反应，需要在高于常压的密闭容器中进行，对反应设备有较苛刻的要求，伴随一定的危险性。相较而言，使用甲酸铵的脱苄基反应为常压下的均相反应，对反应设备无特殊要求。此外，甲酸铵为常规试剂，价格低廉，危险性小，有利于降低工艺成本。因此，本文在收率几乎相同的前提下，选择甲酸铵用于脱苄基反应。

  3.   结论

  以4-吡啶甲醇为起始原料，合成了5-HT₄受体激动剂的关键中间体反-4-羟甲基哌啶-3-醇，总收率55.7%。经优化后的合成工艺具有成本低廉、操作简单、收率高等优点，为新型5-HT₄受体激动剂药物的合成提供了良好的途径。

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  图式 1  R149402、R199715及中间体1和2的结构

  Scheme 1  The structure of R149402, R199715, intermidiate 1 and 2

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  图式 2  标题化合物的合成路线

  Scheme 2  The synthesis route of the titled compound

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  表 1  碱的用量对化合物6收率的影响

  Table 1.  The effect of amount of base on the yield of 6

  氢氧化钠浓度/%	用量/mL	收率/%
  30	8	28.8
  40	8	46.6
  50	8	56.7
  55	8	59.7

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