注册 English

新型含4-苯基-5-硫亚基-1, 2, 4-三唑曼尼希碱的喹唑啉酮类衍生物的设计合成及其生物活性研究

闫柏任 ,  吕新阳 ,  杜欢 ,  鲍小平

downloadPDF
引用本文: 闫柏任, 吕新阳, 杜欢, 鲍小平. 新型含4-苯基-5-硫亚基-1, 2, 4-三唑曼尼希碱的喹唑啉酮类衍生物的设计合成及其生物活性研究[J]. 有机化学, 2015, 36(1): 207-212. doi: 10.6023/cjoc201506026 shu
Citation:  Yan Boren, Lü Xinyang, Du Huan, Bao Xiaoping. Design, Synthesis and Biological Activities of Novel Quinazolinone Derivatives Bearing 4-Phenyl-5-thioxo-1, 2, 4-triazole Mannich Bases[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2015, 36(1): 207-212. doi: 10.6023/cjoc201506026 shu

新型含4-苯基-5-硫亚基-1, 2, 4-三唑曼尼希碱的喹唑啉酮类衍生物的设计合成及其生物活性研究

  • 1.

    贵州大学精细化工研究开发中心 绿色农药与农业生物工程国家重点实验室培育基地教育部绿色农药与农业生物工程重点实验室 贵阳 550025

    • 通讯作者: 鲍小平, E-mail: baoxp_1980@aliyun.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 21362003

摘要: 以喹唑啉-4-酮为起始原料, 经五步反应合成了9个新型的含4-苯基-5-硫亚基-1, 2, 4-三唑曼尼希碱的喹唑啉酮类衍生物6a～6i, 通过1H NMR、13C NMR、IR和元素分析对它们的结构进行了表征, 并用X射线单晶衍射法测定了3-[(1-吗啉甲基-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮(6e)的晶体结构.初步生物活性测试结果表明, 绝大部分该类化合物在200 μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌都表现出了优良的抑制活性; 在50 μg/mL浓度下该类化合物对所测六种真菌都具有一定的抑制活性.

English

  • 

    喹唑啉酮类衍生物具有优良的生物活性, 已在医药和农药领域得到了广泛的应用, 如抗肿瘤[1]、抗细菌[2]、抗真菌[3]、抗疟[4]、抗病毒[5]等.目前已商品化的喹唑啉酮类药物有杀菌剂氟喹唑、抗寄生虫药常山酮、镇静药物安眠酮和抗癌药物诺拉曲特(图 1)等.2013年宋宝安等[6]合成了系列2-(4-三氟甲氧基)苯胺基-3-芳亚胺乙基喹唑啉酮类衍生物, 测试结果表明部分化合物对番茄青枯菌和水稻白叶枯菌表现出了较对照药剂噻菌铜和叶枯唑明显更优的抑制能力.2014年吴鸣虎等[7]合成了一系列2-芳氨基-3-羟乙基-4(3H)-喹唑啉酮衍生物, 并测试了它们对烟草青枯菌的离体抑菌活性.结果表明, 所有目标化合物的抑菌活性均低于对照药剂噻菌铜; 但若喹唑啉酮母环被取代后, 所得化合物的抑菌活性显著增强.另一方面, 不少研究也表明含1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱单元的化合物表现出了广泛的生物活性, 如抗细菌[8, 9]、抗真菌[10]和抗氧化[11]等.其中含哌嗪环或吗啉环的1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱表现出了较好的抗菌活性, 2010年李正名等[12]合成了系列三氟甲基取代的1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱和含有哌嗪环的双(1, 2, 4-三唑硫酮)曼尼希碱, 生物活性测试表明所合成的大部分化合物表现出优良的抑制活性, 部分化合物活性超过对照药剂烯酰吗啉.2012年Alam等[13]合成了系列的含联苯的1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱类衍生物, 抗菌活性测试结果表明大部分该类化合物对金黄色葡萄球菌表现出了优良的抗细菌活性.以往的研究表明在同一分子中引入不同结构的抗菌活性片段, 有可能获得抗菌活性更高、抗菌谱更广的化合物[14, 15].为寻找具有更高抗菌活性的喹唑啉酮类化合物, 本文根据活性基团拼接原理在喹唑啉酮环的3位通过亚甲基桥引入1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱单元, 设计合成了一类结构新颖的喹唑啉酮类衍生物6a～6i, 测试了它们的抗菌活性, 合成路线如Scheme 1所示.

    图 1  一些含喹唑啉酮单元的商品化药剂 Figure 1.  Some commercial agents containing the quinazolinone moiety
    图选项

    下载全尺寸图像

    下载幻灯片

    图 图式1  目标化合物6a～6i的合成路线 Figure 图式1.  Synthetic route of target compounds 6a～6i
    图选项

    下载全尺寸图像

    下载幻灯片

    1   结果与讨论

    1.1   目标化合物的合成

    以喹唑啉-4-酮为起始原料, 经N-烷基化和肼解反应合成了2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰肼(3), 酰肼3与苯基异硫氰酸酯在乙醇中回流得中间体4, 4在5%碳酸钾溶液中回流反应后并加稀盐酸酸化得到关键中间体3-[(4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮(5), 中间体5与甲醛和胺缩合得目标化合物6a～6i.有趣的是, 在由中间体4闭环生成关键中间体5的过程中, 使用常见的NaOH或KOH体系难以得到5.我们从碱的种类、碱性强弱、反应时间和酸化pH值四个方面对该反应进行了探讨.

    从表 1可知, 只有选择K2CO3为碱时反应才能顺利进行, 且当K2CO3水溶液的浓度为5%时效果最好(收率为41%).从表 2可知, 在5%的K2CO3水溶液体系下, 当反应时间为6 h且酸化后pH值调至中性(≈7)时收率最好(达51%).

    表 1  碱的种类和强弱对中间体5收率的影响 Table 1.  Effects of different bases on the yield of intermediate 5
    表选项

    导出Excel

    编号碱的选择反应时间/h酸化的pH反应收率/%
    110% NaOH55无固体析出
    25% NaOH55无固体析出
    310% KOH55无固体析出
    45% KOH55无固体析出
    510% K2CO35533
    65% K2CO35541
    720% K2CO35529
    表 1  碱的种类和强弱对中间体5收率的影响
    Table 1.  Effects of different bases on the yield of intermediate 5
    表 2  反应时间和酸化pH值对中间体5收率的影响 Table 2.  Effects of reaction time and acidified pH on the yield of intermediate 5
    表选项

    导出Excel

    编号碱的选择反应时间/h酸化的pH反应收率/%
    15% K2CO35541
    25% K2CO34534
    35% K2CO36543
    45% K2CO37538
    55% K2CO36645
    65% K2CO36751
    75% K2CO36430
    表 2  反应时间和酸化pH值对中间体5收率的影响
    Table 2.  Effects of reaction time and acidified pH on the yield of intermediate 5

    1.2   目标化合物波谱数据分析

    在IR中, 化合物6a～6i的亚甲基C—H的振动峰在2972～2943 cm-1, C＝O的振动峰在1720～1670 cm-1, C＝N的振动峰在1616～1606 cm-1, 三唑硫亚基的C＝S特征峰在1327～1311 cm-1.在1H NMR(CDCl3)中, 与喹唑啉酮环相连的亚甲基δ在5.00左右, 与三唑环相连的亚甲基(NCH2N)的δ在5.09～5.42;在13C NMR中, 喹唑啉酮的C＝O碳信号在δ 160.00左右, 三唑环上的C＝S碳信号在δ 170.00.

    1.3   杀菌活性

    表 3为目标化合物6a～6i在200和100 μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌的抑菌测试结果.从表可知, 除6c外的所有目标化合物在200 μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌都表现出了优良的抑制活性(抑制率＞85%), 均优于两种对照药剂; 当测试浓度降至100 μg/mL时, 上述目标化合物对水稻白叶枯病菌的抑制活性明显下降, 但仍有部分化合物(6a、6d和6g)的抑菌活性接近于对照药剂叶枯唑.在100 μg/mL浓度下, 当哌嗪环上连有拉电子基团时, 其对水稻白叶枯病菌的抑制活性较连有推电子基团时有所提高, 如含Boc单元的6a和含苯基单元的6d的抑制活性(49%和48%)明显高于含甲基单元的6b(27%)和含乙基单元的6c(9%).此外, 目标化合物(除6c外)在200 μg/mL时对柑橘溃疡病菌也表现出显著的抑制活性(＞90%), 接近于叶枯唑.

    表 3  目标化合物6a～6i在200和100 μg/mL浓度下的抗细菌活性(抑制率/%) Table 3.  Antibacterial activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentrations of 200 and 100 μg/mL
    表选项

    导出Excel

    Compd.Xanthomonas oryzae pv. oryzaeXanthomonas axonopodis pv. citri
    200 μg/mL100 μg/mL200 μg/mL100 μg/mL
    6a 86499923
    6b 94279827
    6c 4493121
    6d 91489824
    6e 97439917
    6f 100159627
    6g 100489221
    6h 100239818
    6i 100389910
    Thiodiazole copper34284517
    Bismerthiazol705410067
    表 3  目标化合物6a～6i在200和100 μg/mL浓度下的抗细菌活性(抑制率/%)
    Table 3.  Antibacterial activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentrations of 200 and 100 μg/mL

    目标化合物6a～6i的抗真菌活性测试结果见表 4在50 μg/mL浓度下, 6a对小麦赤霉菌的抑制率为37%, 6h对辣椒炭疽病菌的抑制率为46%(与对照药剂恶霉灵相当).总体而言, 该类化合物对所测真菌的抑制效果并不理想.

    表 4  目标化合物6a～6i在50 μg/mL浓度下的抗真菌活性(抑制率/%) Table 4.  Fungicidal activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentration of 50 μg/mL
    表选项

    导出Excel

    Compd.G. zeaeF. oxysporumP. infestansP. sasakiiC. capsiciG. fructigenum
    6a 373129141825
    6b 332917161833
    6c 313030161633
    6d 352122303119
    6e 192827171626
    6f 112921372734
    6g 192322271628
    6h 203122204616
    6i 273625271625
    Hymexazol565467504558
    表 4  目标化合物6a～6i在50 μg/mL浓度下的抗真菌活性(抑制率/%)
    Table 4.  Fungicidal activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentration of 50 μg/mL

    2   结论

    本文以喹唑啉酮为骨架, 将1, 2, 4-三唑硫酮曼尼希碱单元通过亚甲基桥引入到的它的3位, 设计合成了9个含4-苯基-5-硫亚基-1, 2, 4-三唑曼尼希碱单元的喹唑啉酮类化合物.除6c外, 所合成的该类化合物在200 μg/mL浓度下对水稻白叶枯病菌和柑橘溃疡病菌都表现出良好的抑制活性.此外, 该类化合物对六种受试真菌仅表现出一定的抑制活性, 进一步的结构优化目前正在进行中.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    熔点用X-4数字型熔点仪测定(未校正); IR由Shimadzu Prestige-21型红外光谱仪测定(KBr压片); 1H和13C NMR由Joel ECX-500型核磁共振仪测定(TMS为内标); 元素分析由Elementar Vario-III型元素分析仪测定.所用试剂均为市售分析纯.

    喹唑啉-4(3H)-酮(1)参照文献[16]合成, 2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酸乙酯(2)参照文献[17]合成, 2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰肼(3)参照文献[17]合成.

    3.2   2-(2-(4-氧代喹唑啉-3(4H)-基)乙酰基)-N-苯肼硫代酰胺(4)的制备

    在50 mL单口烧瓶内加入500 mg(2.29 mmol)中间体3和20 mL无水乙醇, 搅拌下加入0.31 mL(2.52 mmol)苯基异硫氰酸酯, 加热回流反应3 h.停止反应后, 冷却至室温, 抽滤, 烘干, 得白色固体680 mg, 产率84.1%.m.p.218～220 ℃; 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ: 4.74(s, 2H), 7.15(d, J＝7.50 Hz, 1H), 7.32(t, J＝7.50 Hz, 2H), 7.46(d, J＝7.50 Hz, 2H), 7.54(t, J＝7.20 Hz, 1H), 7.68(d, J＝8.05 Hz, 1H), 7.83(t, J＝7.72 Hz, 1H), 8.10(d, J＝8.05 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 9.42(s, 1H), 9.78(s, 1H), 10.53(s, 1H).Anal.calcd for C17H15N5O2S: C 57.78, H 4.28, N 19.82;found C 57.52, H 4.45, N 20.11.

    3.3   3-[(4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮(5)的制备

    在50 mL单口烧瓶内加入300 mg(0.85 mmol)中间体4和20 mL的5%碳酸钾溶液, 加热回流反应6 h, 趁热抽滤, 滤液冷却后用10%盐酸调pH至中性, 此时析出大量白色固体, 抽滤, 滤饼用DMF/H2O(V:V＝1:1)重结晶得到白色固体145 mg, 产率50.9%.m.p.260～261 ℃; 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ: 5.05(s, 2H), 7.49(d, J＝6.90 Hz, 2H), 7.54～7.59(m, 4H), 7.69(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.86(t, J＝7.45 Hz, 1H), 8.10(d, J＝6.90 Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 13.91(s, 1H).Anal.calcd for C17H13N5OS: C 60.88, H 3.91, N 20.88;found C 60.62, H 4.05, N 21.01.

    3.4   目标化合物6a～6i的制备

    在25 mL单口烧瓶内加入201 mg(0.60 mmol)中间体5和10 mL乙醇, 搅拌均匀后加入67 μL 37%(0.89 mmol)的甲醛溶液, 待体系变澄清后再加入0.72 mmol的胺, 室温下继续搅拌反应1～12 h.静置, 抽滤, 滤饼用CH2Cl2/EtOH(V:V＝1:10)重结晶得6a～6i.

    3-((1-((4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6a):白色固体, 收率64.9%.m.p.157～159 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 1.46(s, 9H), 2.75(t, J＝4.70 Hz, 4H), 3.41(t, J＝4.70 Hz, 4H), 5.01(s, 2H), 5.13(s, 2H), 7.37～7.39(m, 2H), 7.52～7.55(m, 4H), 7.72(d, J＝7.45 Hz, 1H), 7.80(t, J＝7.55 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.21(d, J＝7.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 28.51, 40.92, 50.39, 50.44, 69.90, 79.85, 121.70, 126.84, 127.81, 127.89, 127.96, 130.30, 130.70, 133.28, 134.96, 145.36, 145.82, 147.82, 154.74, 160.41, 170.83;IR(KBr)v: 2968, 1683, 1614, 1323 cm-1.Anal.calcd for C27H31N7-O3S: C 60.77, H 5.86, N 18.37;found C 60.48, H 6.02, N 18.63.

    3-((1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6b):白色针状晶体, 产率78.8%.m.p.132～134 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 2.28(s, 3H), 2.43(s, 4H), 2.86(s, 4H), 4.99(s, 2H), 5.16(s, 2H), 7.34～7.36(m, 2H), 7.51～7.54(m, 4H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.79(t, J＝8.00 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.22(d, J＝8.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 40.75, 46.12, 50.26, 54.97, 69.51, 121.73, 126.84, 127.79, 127.87, 127.88, 130.31, 130.64, 133.32, 134.91, 145.44, 145.54, 147.84, 160.40, 170.73;IR(KBr)v: 2943, 1720, 1616, 1327 cm-1.Anal.calcd for C23H25N7OS: C 61.72, H 5.63, N 21.91;found C 61.74, H 6.01, N 21.60.

    3-((1-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6c):白色晶体, 产率60.0%.m.p.120～123 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 1.07(t, J＝7.00 Hz, 3H), 2.40(q, J＝7.00 Hz, 2H), 2.47(s, 4H), 2.88(s, 4H), 4.98(s, 2H), 5.16(s, 2H), 7.34～7.36(m, 2H), 7.51～7.54(m, 4H), 7.72(d, J＝8.05 Hz, 1H), 7.80(t, J＝7.00 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 8.23(d, J＝8.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 12.04, 40.80, 50.26, 52.34, 52.71, 69.51, 121.73, 126.90, 127.77, 127.86, 127.88, 130.30, 130.64, 133.32, 134.91, 145.44, 145.50, 147.84, 160.43, 170.72;IR(KB)v: 2972, 1670, 1616, 1327 cm-1.Anal.calcd for C24H27N7OS: C 62.45, H 5.90, N 21.24;found C 62.78, H 5.52, N 21.30.

    3-((1-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6d):无色晶体, 产率34.5%.m.p.189～190 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 2.97(t, J＝5.15 Hz, 4H), 3.17(t, J＝5.15 Hz, 4H), 5.01(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.87(t, J＝7.45 Hz, 1H), 6.91(d, J＝8.00 Hz, 2H), 7.25～7.28(m, 2H), 7.37～7.39(m, 2H), 7.49～7.55(m, 4H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.79(t, J＝7.45 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.21(d, J＝8.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 40.86, 49.42, 50.49, 69.68, 116.49, 120.08, 121.76, 126.90, 127.81, 127.90, 127.92, 129.22, 130.32, 130.68, 133.32, 134.94, 145.41, 145.73, 147.86, 151.35, 160.40, 170.86;IR(KBr)v: 2947, 1683, 1610, 1327 cm-1.Anal.calcd for C28H27N7OS: C 65.99, H 5.34, N 19.24;found C 65.79, H 5.70, N 19.58.

    3-((1-(吗啉甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6e):无色晶体, 产率52.6%.m.p.181～183 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 2.80(t, J＝4.60 Hz, 4H), 3.68(t, J＝4.55 Hz, 4H), 5.02(s, 2H), 5.10(s, 2H), 7.37～7.39(m, 2H), 7.52～7.54(m, 4H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.80(t, J＝7.45 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.22(d, J＝8.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 40.89, 50.82, 66.92, 69.90, 121.72, 126.86, 127.80, 127.89, 127.93, 130.30, 130.70, 133.30, 134.95, 145.41, 145.78, 147.83, 160.39, 170.87;IR(KBr)v: 2951, 1683, 1608, 1323 cm-1.Anal.calcd for C22H22-N6O2S: C 60.81, H 5.10, N 19.34;found C 60.46, H 5.37, N 19.54.

    3, 3'-((1, 1'-(((2-吗啉乙基)氮烷二基)双(亚甲基))双(4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3, 1-二基))双(亚甲基))双(喹唑啉-4(3H)-酮)(6f):白色絮状物, 产率72.6%.m.p.198～200 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 2.29(t, J＝4.50 Hz, 4H), 2.43(t, J＝6.50 Hz, 2H), 3.08(t, J＝6.50 Hz, 2H), 5.53(t, J＝4.50 Hz, 4H), 5.01(s, 4H), 5.42(s, 4H), 7.38～7.39(m, 4H), 7.51～7.52(m, 8H), 7.70(d, J＝7.45 Hz, 2H), 7.78(t, J＝7.45 Hz, 2H), 7.91(s, 2H), 8.19(d, J＝7.50 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 40.93, 47.58, 53.75, 57.22, 67.04, 67.20, 121.68, 126.81, 127.86, 127.90, 127.93, 130.27, 130.64, 133.25, 134.96, 145.50, 146.06, 147.87, 160.42, 169.58;IR(KBr)v: 2951, 1683, 1610, 1311 cm-1.Anal.calcd for C42H40-N12O3S2: C 61.15, H 4.89, N, 20.37;found C 61.12, H 5.11, N 20.14.

    3-((4-苯基-1-(吡咯烷基-1-基甲基)-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6g):白色固体, 产率68.3%.m.p.149～152 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 1.74(t, J＝6.00 Hz, 4H), 2.86(t, J＝6.00 Hz, 4H), 5.03(s, 2H), 5.21(s, 2H), 7.37～7.38(m, 2H), 7.52～7.54(m, 4H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.80(t, J＝7.45 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 8.20(d, J＝8.00 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 23.97, 40.76, 50.72, 66.36, 121.72, 126.81, 127.82, 127.89, 127.91, 130.23, 130.60, 133.35, 134.91, 145.38, 145.70, 147.83, 160.37, 170.48;IR(KBr)v: 2968, 1680, 1606, 1323 cm-1.Anal.calcd for C22H22-N6OS: C 63.14, H 5.30, N 20.08;found C 63.18, H 5.38, N 20.18.

    3-((1-((二乙基氨基)亚甲基)-4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(6h):白色固体, 产率45.4%.m.p.57～60 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 1.09(t, J＝7.00 Hz, 6H), 2.76(q, J＝7.00 Hz, 4H), 5.03(s, 2H), 5.18(s, 2H), 7.36～7.38(m, 2H), 7.51～7.53(m, 4H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.80(t, J＝7.00 Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 8.20(d, J＝7.45 Hz, 1H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 13.05, 40.69, 45.89, 66.14, 121.70, 126.81, 127.79, 127.87, 127.90, 130.22, 130.56, 133.35, 134.89, 145.40, 145.63, 147.81, 160.38, 170.31;IR(KBr)v: 2968, 1683, 1610, 1323 cm-1.Anal.calcd for C22H24N6OS: C 62.83, H 5.75, N 19.98;found C 62.66, H 5.90, N 20.26.

    3, 3'-((1, 1'-(哌嗪-1, 4-二基双(亚甲基)双(4-苯基-5-硫亚基-4, 5-二氢-1H-1, 2, 4-三唑-3, 1-二基)双(亚甲基))双(喹唑啉-4(3H)-酮)(6i):白色固体, 产率59.5%.m.p.159～160 ℃; 1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 2.81(s, 8H), 5.01(s, 4H), 5.09(s, 4H), 7.36～7.38(m, 4H), 7.52～7.54(m, 8H), 7.72(d, J＝8.00 Hz, 2H), 7.80(t, J＝7.45 Hz, 2H), 7.91(s, 2H), 8.22(d, J＝7.45 Hz, 2H); 13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 40.70, 50.24, 69.55, 121.62, 126.77, 127.72, 127.78, 127.83, 130.20, 130.56, 133.21, 134.85, 145.30, 145.58, 147.74, 160.31, 170.66;IR(KBr)v: 2968, 1683, 1610, 1323 cm-1.Anal.calcd for C40H36N12O2S2: C 61.52, H 4.65, N 21.52;found C 61.74, H 4.54, N 21.87.

    3.4   杀菌活性测定

    3.5   晶体结构测定

    选取大小合适的晶体, 在Bruker Smart Apex衍射仪上收集数据.采用经石墨单色化的Mo Kα射线(λ＝0.071073 nm), 以φ～ω扫描方式在一定θ范围内收集衍射数据.可观察衍射点[I＞2σ(I)]用于结构分析和精修.全部数据经Lp因子和经验吸收校正.晶体结构由直接法解出, 全部非氢原子坐标在差值Fourier合成中陆续确定, 理论加氢法及差值Fourier合成给出氢原子在晶胞中的位置坐标.对氢原子和非氢原子分别采用各向同性和各向异性热参数进行全矩阵最小二乘法修正, 全部结构分析计算工作采用SHELX-97程序系统完成.化合物6e的晶体结构见图 2(其CCDC号为1061037).

    图 2  化合物6e的晶体结构 Figure 2.  The crystal structure of compound 6e
    图选项

    下载全尺寸图像

    下载幻灯片

    3.4.2   抗真菌活性测试

    采用菌丝生长速率法[18]在马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)上研究了目标化合物6a～6i对小麦赤霉病菌(G.zeae)、辣椒枯萎病菌(F.oxysporum)、马铃薯晚疫病菌(P.infestans)、水稻纹枯病菌(P.sasakii)、辣椒炭疽病菌(C.capsici)和苹果炭疽病菌(G.fructigenum)六种病原真菌的抑制活性.普筛浓度为50 μg/mL, 每个样品重复3次.以商品化药物恶霉灵(Hymexazol)为对照药剂, 等量DMSO为空白对照.接菌后置于27 ℃培养箱中培养, 待空白对照菌落直径生长至接近培养皿直径的2/3时, 采用十字交叉法测出菌落直径, 与空白对照直径相比较, 按下式计算所测化合物的抑制率, 结果见表 4.

    抑制率＝(对照菌落直径—处理菌落直径)/(对照菌落直径—0.4)×100%

    辅助材料(Supporting Information)   目标化合物6a～6i的1H NMR、13C NMR原始谱图和化合物6e的晶体学参数.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

    3.4.1   抗细菌活性测试

    采用浊度法[6], 以水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv. oryzae)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv. citri)为测试对象, 以商品化杀菌剂噻菌铜(Thiodiazole copper)和叶枯唑(Bismerthiazol)为对照药剂, 在样品浓度为200和100 μg/mL浓度下, 对受试化合物进行了离体抑菌活性测定.

    将样品和对照药剂分别配置成浓度为200和100 μg/mL的含毒NB液体培养基于试管中(并设置相应的空白对照), 测定OD值, 该值为无菌培养基OD值.然后接入受试菌种, 在28 ℃、180 r/min的恒温摇床上振荡培养24～48 h, 将各个浓度的菌液在分光光度计上测定OD值, 该值为含菌培养基OD值.按下式计算所测化合物的抑制率, 结果见表 3.

    抑制率(%)＝(校正后对照培养基菌液OD值-校正后含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值×100%

    校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值

    1. [1]

      Cao, S.-L.; Feng, Y.-P.; Jiang, Y.-Y.; Liu, S.-Y.; Ding, G.-Y.; Li, R.-T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1915. doi: 10.1016/j.bmcl.2005.01.083

    2. [2]

      Wang, X.; Yin, J.; Shi, L.; Zhang, G.-P.; Song, B.-A. Eur. J. Med. Chem. 2014, 77, 65. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.02.053

    3. [3]

      Bartroli, J.; Turmo, E.; Algueró, M.; Boncompte, E.; Vericat, M. L.; Conte, L.; Ramis, J.; Merlos, M.; García-Rafanell, J.; Forn, J. J. Med. Chem. 1998, 41, 1869. doi: 10.1021/jm9707277

    4. [4]

      Zhu, S.; Wang, J.; Chandrashekar, G.; Smith, E.; Liu, X.; Zhang, Y. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 3864. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.05.040

    5. [5]

      Kumar, K. S.; Ganguly, S.; Veerasamy, R.; Clercq, E. D. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5474. doi: 10.1016/j.ejmech.2010.07.058

    6. [6]

      Wang, X.; Li, P.; Li, Z.-N.; Yin, J.; He, M.; Xue, W.; Chen, Z.-W.; Song, B.-A. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 9575.

    7. [7]

      杨绪红, 王翔, 吴鸣虎, 有机化学, 2014, 34, 1015. doi: 10.6023/cjoc201311046Yang, X-H.; Wang, X.; Wu, M.-H. Chin. J. Org. Chem. 2014, 34, 1015 (in Chinese). doi: 10.6023/cjoc201311046

    8. [8]

      Al-Omar, M. A.; Al-Abdullah, E. S.; Shehata, I. A.; Habib, E. E.; Ibrahim, T. M.; El-Emam, A. A. Molecules 2010, 15, 2526. doi: 10.3390/molecules15042526

    9. [9]

      Plech, T.; Wujec, M.; Majewska, M.; Kosikowska, U.; Malm, A. Med. Chem. Res. 2013, 22, 2531. doi: 10.1007/s00044-012-0248-y

    10. [10]

      Wang, B.-L.; Liu, X.-H.; Zhang, X.-L.; Zhang, J.-F.; Song, H.-B.; Li, Z.-M. Chem. Biol.Drug Des. 2011, 78, 42. doi: 10.1111/j.1747-0285.2011.01132.x

    11. [11]

      Koparir, M.; Orek, C.; Parlak, A. E.; Söylemez, A.; Koparir, P.; Karatepe, M.; Dastan, S. D. Eur. J. Med. Chem. 2013, 63, 340. doi: 10.1016/j.ejmech.2013.02.025

    12. [12]

      Wang, B.-L.; Shi, Y.-X.; Ma, Y.; Liu, X.-H.; Li, Y.-H.; Song, H.-B.; Li, B.-J.; Li, Z.-M. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 5515. doi: 10.1021/jf100300a

    13. [13]

      Alam, M. M.; Nazreen, S.; Haider. S.; Shafi, S.; Yar, M. S.; Hamid, H.; Alam, M. S. Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2012, 345, 203. doi: 10.1002/ardp.v345.3

    14. [14]

      戴红, 刘建兵, 张欣, 于海波, 秦雪, 秦振芳, 王婷婷, 方建新, 有机化学, 2009, 29, 123. http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract326528.shtmlDai, H.; Liu, J.-B.; Zhang, X.; Yu, H.-B.; Qing, X.; Qin, Z.-F.; Wang, T.-T; Fang, J.-X. Chin. J. Org. Chem. 2009, 29, 123 (in Chinese). http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/abstract/abstract326528.shtml

    15. [15]

      张明, 卢俊瑞, 辛春伟, 刘芳, 王菁菁, 李红姬, 魏荣宝, 鲍秀荣, 有机化学, 2009, 29, 1645. http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/Y2009/V29/I10/1645Zhang, M.; Lu, J.-R; Xin, C.-W.; Liu, F.; Wang, J.-J.; Li, H.-J.; Wei, R.-B.; Bao, X.-R. Chin. J. Org. Chem. 2009, 29, 1645 (in Chinese). http://sioc-journal.cn/Jwk_yjhx/CN/Y2009/V29/I10/1645

    16. [16]

      Sun, J.; Li, D.-D.; Li, J.-R.; Fang, F.; Du, Q.-R.; Qian, Y.; Zhu, H.-L. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 7676. doi: 10.1039/c3ob41136b

    17. [17]

      Mali, J. R.; Pratap, U. R.; Netankar, P. D.; Mane, R. A. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5025. doi: 10.1016/j.tetlet.2009.06.086

    18. [18]

      孔凡彬, 高扬帆, 陈锡岭, 李广领, 陈军, 广西农业科学, 2006, 37, 148. http://www.cqvip.com/qk/90177X/200602/21654639.htmlKong, F.-B.; Gao, Y.-F.; Chen, X.-L.; Li, G.-L.; Chen, J. Guangxi Agric. Sci. 2006, 37, 148 (in Chinese). http://www.cqvip.com/qk/90177X/200602/21654639.html

  • 图 1  一些含喹唑啉酮单元的商品化药剂

    Figure 1  Some commercial agents containing the quinazolinone moiety

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图式1  目标化合物6a～6i的合成路线

    Scheme 1  Synthetic route of target compounds 6a～6i

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    图 2  化合物6e的晶体结构

    Figure 2  The crystal structure of compound 6e

    下载: 全尺寸图片 幻灯片

    表 1  碱的种类和强弱对中间体5收率的影响

    Table 1.  Effects of different bases on the yield of intermediate 5

    编号碱的选择反应时间/h酸化的pH反应收率/%
    110% NaOH55无固体析出
    25% NaOH55无固体析出
    310% KOH55无固体析出
    45% KOH55无固体析出
    510% K2CO35533
    65% K2CO35541
    720% K2CO35529
    下载: 导出CSV

    表 2  反应时间和酸化pH值对中间体5收率的影响

    Table 2.  Effects of reaction time and acidified pH on the yield of intermediate 5

    编号碱的选择反应时间/h酸化的pH反应收率/%
    15% K2CO35541
    25% K2CO34534
    35% K2CO36543
    45% K2CO37538
    55% K2CO36645
    65% K2CO36751
    75% K2CO36430
    下载: 导出CSV

    表 3  目标化合物6a～6i在200和100 μg/mL浓度下的抗细菌活性(抑制率/%)

    Table 3.  Antibacterial activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentrations of 200 and 100 μg/mL

    Compd.Xanthomonas oryzae pv. oryzaeXanthomonas axonopodis pv. citri
    200 μg/mL100 μg/mL200 μg/mL100 μg/mL
    6a 86499923
    6b 94279827
    6c 4493121
    6d 91489824
    6e 97439917
    6f 100159627
    6g 100489221
    6h 100239818
    6i 100389910
    Thiodiazole copper34284517
    Bismerthiazol705410067
    下载: 导出CSV

    表 4  目标化合物6a～6i在50 μg/mL浓度下的抗真菌活性(抑制率/%)

    Table 4.  Fungicidal activities (inhibition rate/%) of compounds 6a～6i at the concentration of 50 μg/mL

    Compd.G. zeaeF. oxysporumP. infestansP. sasakiiC. capsiciG. fructigenum
    6a 373129141825
    6b 332917161833
    6c 313030161633
    6d 352122303119
    6e 192827171626
    6f 112921372734
    6g 192322271628
    6h 203122204616
    6i 273625271625
    Hymexazol565467504558
    下载: 导出CSV
  • 加载中
WeChat 扫一扫看文章
计量
  • PDF下载量:  0
  • 文章访问数:  2224
  • HTML全文浏览量:  374
文章相关
  • 收稿日期:  2015-06-24
  • 修回日期:  2015-08-18
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章

All Rights Reserved by the Chinese Chemical Society   中国化学会 版权所有 京ICP备05002797号

本系统由北京仁和汇智信息技术有限公司开发    技术支持: info@rhhz.net