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• 稀土元素因其独特的电子构型表现出其他元素所不具备的光、热、电、磁等特性，有着工业维生素的美誉。上转换发光方式可将低能激发光转换为高能发射光，如将近红外光转换为可见光。稀土上转换纳米材料(UCNPs)充分融合了稀土元素和上转换发光方式的特点，展现出光稳定性强、荧光寿命长、毒性低、无自发荧光等特性，在生物成像、细胞标记、药物控释以及癌症治疗等领域有广泛的应用^[1~5]。UCNPs具有很多独特的优势，但稀土离子的f-f电偶极跃迁是一种宇称禁戒跃迁，导致了稀土离子的弱消光系数和窄吸收截面，影响了材料的发光效率，使其应用受到限制^[6]。

  因此，如何提高UCNPs的发光效率，优化发光性能，成了国内外科学研究的焦点。调整UCNPs的基质材料和镧系掺杂离子^[7]、过渡金属离子与镧系离子共掺杂^[8]、引入协同敏化剂降低材料热效应^[9]、有机染料与镧系离子协同作用^[10]、金属表面等离子体共振增强效应^[11]等方法，均可在一定程度上优化上转换发光。本文主要从稀土元素和上转换发光方式的特性入手，对UCNPs荧光效率低的原因进行分析，根据当前的研究现状，综述了近年来报道的几种较为有效的增强UCNPs发光效率的方法以及UCNPs的表面修饰策略，通过系统性的整理分析了上转换发光领域存在的不足，并对未来的发展方向做出展望。

  1.   稀土上转换纳米材料简介

  1.1   稀土元素的发光特性

  稀土元素包括15种镧系元素和钪、钇等元素。稀土元素的原子半径较大，容易失去电子形成三价离子，此时其电子组态为1s²2s²2p⁶3s²3p⁶3d¹⁰4s²4p⁶4d¹⁰4fⁿ5s²5p⁶，4f壳层位于5s²5p⁶壳层内，具有天然的屏障作用，因此受外界的电场、磁场、配位场以及晶体场的作用较小，表现出较为稳定的光学特性^[12]。稀土发光材料的发光特性是由稀土离子4f层电子的填充状态决定的^[13]。稀土离子具有两种发光光谱，分别为锐线型光谱和带状光谱。f-f跃迁即4f组态内的电子跃迁，是锐线型光谱的主要来源；f-d跃迁即4f组态和5d组态之间的跃迁，是带状光谱的主要来源。绝大多数稀土离子的发光源于电子在4f组态内的跃迁，由于外部壳层的保护作用，环境对发光现象产生的作用较小，所以稀土离子的f-f跃迁发光具有许多优异的特性，主要包括发光现象受温度猝灭影响较小、浓度猝灭程度较低以及具有从紫外光延伸到红外光的丰富谱线等。稀土离子的f-d跃迁由于没有电子层的屏蔽比较容易受到外部因素的干扰，当稀土离子处于晶体中时，晶体场会对外层的5d电子产生影响，使5d电子能级产生劈裂，所以稀土离子的f-d跃迁发光的特征主要有，具有宽带发射光谱、温度对发光产生较大影响和荧光寿命短等。

  1.2   上转换发光方式简介

  上转换发光是反斯托克斯发光，它对激发波长的稳定性要求不高，能够降低因光致电离作用引起的材料性能的衰退，是一种有效地将红外光转换为可见光的发光方式^[14]。上转换发光的发光机制一般包括激发态吸收上转换(ESA)、能量传递上转换(ETU)和光子雪崩上转换(PA)。ESA的作用过程如图 1(a)所示^[15]，以简单的三能级结构来阐明该作用过程：处于基态能级的光子吸收一定能量跃迁至激发态，激发态电子吸收外界辐射的能量跃迁至能级更高的发射态，发射态电子将能量以光的形式释放，形成ESA。ETU过程如图 1(b)所示^[15]，其的光子跃迁过程与ESA相似，二者最大的区别在于ESA的能量传递过程仅发生在单个粒子中，而ETU的能量传递过程通常发生在UCNPs的敏化剂与激活剂之间。敏化剂离子和激活剂离子分别从各自的基态能级跃迁至激发态能级，处于激发态的敏化剂离子跃迁至与其相邻的激活剂离子的激发态上，处于激发态的两种离子继续吸收外界能量跃迁至发射态并将能量释放，产生上转换发光现象。PA的作用过程如图 1(c)所示^[15]，粒子1的基态电子通过非共振吸收跃迁至激发态，粒子2的电子跃迁过程与ESA过程相同，粒子1的激发态电子通过交叉弛豫作用跃迁至粒子2的激发态能级，该过程循环往复，使得粒子2激发态能级的电子数量呈指数上升，粒子2的激发态电子再通过能量吸收跃迁至发射态，释放出能量形成完整的上转换发光过程。

  图 1

  

  图 1.  上转换发光作用示意图^[15]

  Figure 1.  Principal UC processes for lanthanide-doped UCNPs^[15]

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  2.   稀土上转换纳米材料的制备方法

  UCNPs性能优良，用于合成UCNPs的方法很多，如溶胶-凝胶法、共沉淀法、微乳液法、热分解法等。在选择UCNPs的制备方法时有两个标准，一是使用该方法制备出的材料必须具有尺寸小、单分散性良好及分布均匀的特点；二是材料的形貌可人为控制，以便进行后续的研究应用。

  2.1   溶胶-凝胶法

  溶胶-凝胶法通过在低温下，对无机物的溶液或者金属的有机物进行水解、聚合，生成溶胶后再进一步生成凝胶，之后通过热处理或干燥制备出UCNPs。Liu等^[16]使用溶胶-凝胶法制备出了氧化物基UCNPs BaTiO₃:Er³⁺/Tm³⁺/Yb³⁺，该材料能够在特定激发条件下发出红、绿、蓝三色荧光，用于荧光标记。溶胶-凝胶法所得产物均匀性好、实验条件温和、操作简单，但使用该方法制备的材料尺寸不易控制，而且反应过程中团聚现象比较严重。

  2.2   共沉淀法

  共沉淀法指在混合金属盐溶液中加入沉淀剂，经过一系列化学反应之后，对反应物进行加热分解得到所需材料。Stouwdam等^[17]使用共沉淀法制备了单掺杂稀土粒子的UCNPs LaF₃:Eu³⁺/Er³⁺/Nd³⁺/Ho³⁺用于将近红外光转换为可见光。Yi等^[18]在Stouwdam等的方法基础上对其进行了改进，使用共沉淀法制备出稀土离子共掺杂的UCNPs LaF₃:Yb³⁺, Er³⁺和LaF₃:Yb³⁺, Ho³⁺，共掺杂稀土离子的UCNPs不仅能够将近红外光转换成可见光，而且可以产生多色荧光，用于细胞标记。共沉淀法操作简单、省时，但制备的材料结晶度较差。

  2.3   微乳液法

  微乳液法的反应过程发生在微乳液的液滴中，它通过控制液滴中水的体积和各种反应物的浓度来控制纳米粒子的生长，进而制备出各种粒径的UCNPs。Que等^[19]使用微乳液法制备出纳米材料Er₂O₃，该材料的最大发射峰位于波长1540nm处，但使用微乳液法制备的掺杂Er³⁺的纳米材料在最大发射峰外还有一个肩峰，这是其他制备方法不能够获得的。使用微乳液法制备UCNPs具有操作简单、所得产品可控性强等优点，但制备过程中会受到表面活性剂和反应物浓度的影响。

  2.4   热分解法

  热分解法是制备UCNPs的常用方法，该方法通过将反应前驱体放在高沸点溶剂中加热来制得纳米粒子。Yi等^[20]使用热分解法制备了六方相纳米晶NaYF₄:Yb³⁺, Er³⁺和NaYF₄:Yb³⁺, Tm³⁺，该材料使用油胺为溶剂，制备出的材料形貌可控而且单分散性很好。使用热分解法制备UCNPs时，所得产物尺寸可调、单分散性好，但使用该法制备纳米材料时反应温度不易控制。

  3.   优化稀土上转换纳米材料发光的方法

  UCNPs优异的光学特性使其受到研究者们的广泛关注，但是其发光效率较低(< 1%)，这极大限制了该材料在生物医学领域的应用^[21]。影响UCNPs发光效率的因素有很多，首先，大多数稀土发光材料的发光源于稀土元素的f-f跃迁，根据稀土离子电子跃迁的宇称选择定则可知，4f组态内的电偶极跃迁是禁戒的^[21]。宇称禁戒特性导致了UCNPs对激发光的吸收截面很小，并且UCNPs选用的掺杂离子(如Er³⁺、Tm³⁺、Ho³⁺等)通常具有较为密集的中间态，这些密集的中间能级会极大增强电子-声子耦合(激发态电子与晶格的耦合)，降低UCNPs的发光效率。其次，根据上转化发光的机制可知，上转换发光效率与掺杂离子的吸收截面积和相邻掺杂离子的离子间距以及激发功率密度有关，通过改变掺杂量便可以改变相邻掺杂离子的间距，但是当掺杂浓度过高时会产生离子间的交叉驰豫，导致发光猝灭。并且上转换发光是一个非线性的过程，处于激发态的电子总有着跃迁回基态的趋势，产生极大的发射损耗。鉴于此，必须增强激发功率密度提高量子产率，但是在生物医学领域对激发功率密度有着严格的阈值要求，不能超过安全阈值。此外，和宏观的块体材料相比，介观的纳米材料尺寸较小、比表面积较大，大多数离子都处于材料表面。由于纳米材料表面易产生晶格断裂，处于外层的电子无法进行配对，会产生大量的悬键和空位，在合成UCNPs的过程中也会有大量有机基团络合到材料的表面。这些悬键、空位和有机基团形成UCNPs的表面缺陷，使得表面活性提高，极易从周围的离子中俘获能量，导致材料的发光猝灭，降低了材料的发光性能。优化UCNPs的发光特性必须从导致UCNPs发光效率低的原因入手，找出相应的解决方法。

  3.1   调整基质材料和镧系掺杂离子

  UCNPs主要由基质材料、敏化剂和激活剂三部分组成。基质材料可为激活离子提供晶体场，不会产生明显的发光现象。激活剂提供起发光作用的离子，极易发生4f组态内跃迁。敏化剂本身不发光，但敏化离子吸收外界激发光的能力较强，并且能够将能量有效传递给激活剂，使激活剂敏化。基质材料的种类、掺杂离子的种类以及掺杂浓度在很大程度上决定了UCNPs的发光现象。

  3.1.1   调整基质材料

  基质材料的晶格决定了掺杂离子的间距、相对空间位置和配位数等。在选取基质材料时有两个重要标准，分别为基质材料应具有低的声子能量和与掺杂离子具有高的晶格匹配度^[22]。重卤化物、氯化物、溴化物和碘负离子的声子能量较低(通常低于300cm^-1), 但这些材料极易潮湿，限制了其在UCNPs中的应用。与重卤化物、氯化物等相比，氧化物的化学稳定性较好，但氧化物的声子能量相对较高(通常大于500cm^-1)，也限制了其应用。相对于上述两种材料，氟化物表现出高化学稳定性和低声子能量(~350cm^-1)，能很好地满足UCNPs的要求^[23]。常见的阳离子如Na⁺、Ca²⁺、Sr²⁺、Ba²⁺等的宿主晶格与镧系离子的宿主晶格具有较高的匹配度。因此，这些阳离子的氟化物是UCNPs的理想基质材料。NaYF₄是目前公认的性能最好的UCNPs基质材料，如NaYF₄:Yb³⁺, Er³⁺的上转换发光效率是La₂O₃:Yb³⁺, Er³⁺的20倍，是La₂(MoO₄)³:Yb³⁺, Er³⁺的6倍^[23]。

  除了声子能量和与掺杂离子的晶格匹配度，基质材料的晶体结构也会对UCNPs的发光性能产生影响。当稀土离子处于晶体场中时，它的光谱项会因晶体场作用产生能级劈裂，劈裂的能级数与稀土离子在晶体中所占格位的对称性密切相关，晶格对称性越低能级劈裂数越多，从而降低了能级的简并度，增强4f层电子与其他能级间的电子耦合，增大了掺杂离子的跃迁几率^[24]。例如，六方相NaYF₄:Yb³⁺, Er³⁺材料的上转换效率是立方相NaYF₄: Yb³⁺, Er³⁺材料的10倍^[25]。

  3.1.2   调整激活剂

  上转换发光过程需要在阶梯状的亚稳态能级结构中进行，镧系离子的能级结构正好满足这一要求。大多数镧系离子都能够产生上转换发光现象，但要获得较强的荧光则要求激活离子的基态能级和激发态能级之间的能量差足够小，以便促进上转换过程中的光子吸收与能量传递过程。Er³⁺、Tm³⁺、Ho³⁺具有阶梯状的能级分布，常被用作UCNPs的激活离子，它们的能级分布如图 2所示^[22]。Er³⁺的⁴F_7/2和⁴I_11/2能级间的能量差约为10370cm^-1，⁴I_11/2和⁴I_15/2能级间的能量差约为10350cm^-1能量差比较接近，所以Er³⁺的⁴I_11/2、⁴I_15/2和⁴F_7/2能级间容易发生有效的电子跃迁^[22]。

  图 2

  

  图 2.  激活离子Er³⁺、Tm³⁺、Ho³⁺的能级分布图^[22]

  Figure 2.  Schematic energy level diagrams showing typical UC processes for Er³⁺, Tm³⁺, and Ho^3+[22]

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  此外，由于4f电子层电偶极跃迁的禁戒特性，导致激活剂不能够高效地吸收激发光。增加激活离子的掺杂浓度能够有效增强激活剂对激发光的吸收，但是增加掺杂离子的浓度会引起离子各能级间的多光子弛豫，对上转换发光效率产生很大的影响。稀土掺杂离子的多光子弛豫率可用以下公式计算：

  $ {k_{{\rm{nr}}}} \propto \exp \left( { - \beta \frac{{\mathit{\Delta }E}}{{\hbar {w_{\max }}}}} \right) $

  其中β为材料的经验常数，ΔE为稀土离子相邻能级间的能级差，ℏw_max为基质晶格的最高能量振动模量。Er³⁺和Tm³⁺的能级差相对较大，发生多光子弛豫现象的概率较低，是性能优异的激活离子。在制备UCNPs时，激活剂的掺杂浓度也有一定的标准，超过最佳的掺杂浓度会导致浓度饱和，反而会降低发光效率。

  3.1.3   调整敏化剂

  由上可知，在UCNPs中，激活剂的有效掺杂浓度有严格的限制，过高水平的掺杂会产生交叉驰豫；但激活离子的掺杂浓度不够又会影响离子间距，使其不能进行有效的上转换。敏化剂的引入可以有效增加掺杂离子对激发光的吸收，敏化剂本身不会发光，但敏化剂离子在红外光区的吸收截面较大，可有效吸收外界激发光源的能量并将其传递给激活剂，增强发光。和其他的镧系离子相比，Yb³⁺的吸收截面积较大，常被用作UCNPs的敏化离子，Er³⁺和Tm³⁺分别与Yb³⁺掺杂的能量跃迁过程如图 3所示^[22]。Yb³⁺只有一个激发态能级，基态能级与激发态能级间跃迁的吸收截面积较大，而且Yb³⁺容易和其他镧系离子发生能量共振，完全满足UCNPs对敏化离子的要求。

  图 3

  

  图 3.  980nm光激发下Tm³⁺、Er³⁺、Yb³⁺共掺杂的能量传递示意图^[22]

  Figure 3.  Proposed energy transfer mechanisms showing the UC processes in Er³⁺, Tm³⁺, and Yb³⁺ doped crystals under 980nm diode laser excitation^[22]

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  3.2   过渡金属离子与镧系离子共掺杂

  通过对基质材料、激活剂和敏化剂的优化可以使UCNPs的发光效率得到有效提高，但由宇称禁戒导致的窄带发射、多峰发射以及发射峰无法调节等缺陷，均影响着上转换发光强度。随着研究的进一步深入，过渡金属离子被引入UCNPs中，该离子和稀土离子的共同掺杂使得UCNPs可在一定激发条件下弥补UCNPs的缺陷，产生发射峰可调的宽带单峰发射。过渡金属元素指元素周期表中除镧系和锕系元素外d区的一系列元素，它的d层价轨道未被电子充满，其电子组态可记为(n-1)d^1-10ns^1-2。过渡金属离子通常与Yb³⁺共掺杂，Yb³⁺在980nm光激发下可通过能量传递敏化过渡金属离子，使其产生上转换发光现象。敏化离子对光的吸收和发射不因基质材料的改变而改变，而过渡金属离子对光的吸收和发射会因基质材料的变化而改变，因此，稀土元素和过渡金属元素共掺杂系统能够实现对发射光的调节。

  过渡金属离子Mn²⁺的发光现象来源于d-d跃迁，发射谱带为宽带，Mn²⁺与Yb³⁺共掺杂材料既具有Mn²⁺的宽带发光特性又具有Yb³⁺的窄带吸收特性，是目前比较具有研究价值的共掺杂方式。Gerner等^[8]研究了MnCl₂:Yb³⁺和MnBr₂:Yb³⁺的宽带上转换发光。但是这些发光仅在低温(< 100K)下才能被观测到，并且氯化物和溴化物基质的化学性质不稳定，使得材料的制备和存储具有一定的难度。在Gerner等的研究基础上，Martín等^[26]制备出了以氧化物为基质的镧系离子与过渡金属离子共掺杂材料LaMgAl₁₁O₁₉:Yb³⁺, Mn²⁺，该材料在室温下可实现宽带发射。Ye等^[27]制备出GdMgB₅O₁₀:Yb³⁺/Mn²⁺材料，在Yb³⁺和Mn²⁺的协同作用下发光，并且发射峰的强弱可以通过改变Mn²⁺的掺杂浓度来调节。过渡金属离子的吸收和发射可调是非常值得探索的方向，它能够有效弥补UCNPs的固有缺陷，但是和稀土离子相比过渡金属离子上转换发光的研究还需要进一步深入，其上转换发光机制应继续完善。

  3.3   引入协同敏化剂减少UCNPs的热效应

  由于UCNPs的激发光源采用近红外光，近红外光波长位于生物组织窗口(700~1100 nm)，对生物组织的穿透深度较高，所以UCNPs在生物医学领域有广泛的应用前景^[28]。敏化剂Yb³⁺在980nm处的吸收较强，因此常见的UCNPs大多使用980nm激发光。但人体组织大部分由水组成，水分子在980nm处的吸收系数较大，很容易吸收激发光能量将其转换成热能，使局部过热引起细胞和组织的损伤^[29]。生物组织主要成分的吸收光谱如图 4所示，Hb为血红蛋白，HbO₂为氧合血红蛋白^[30]。为了减少外界激发光对生物组织产生的损伤将上转换纳米技术应用于临床医学，研究者们进行了深入的探索。Zhan等^[31]研究了UCNPs NaYbF₄:Tm³⁺/Er³⁺/Ho³⁺的发光，通过提高Yb³⁺的掺杂浓度，利用Yb³⁺在915nm处的弱吸收，实现了使用915nm光激发上转换发光。但是，因Yb³⁺在915nm处的吸收很弱，和980nm激发光相比，发光强度大大降低。由生物组织主要成分的吸收光谱图可知，水分子在800nm左右对光的吸收作用较弱，因此可以利用波长在800nm左右的激发光源降低UCNPs的热损伤^[31]。常用的敏化剂离子Yb³⁺在800nm左右的吸收系数很低，因此在800nm左右吸收系数较高的Nd³⁺常作为协同敏化剂来增强Yb³⁺对外界激发光的吸收。但Nd³⁺不同于Yb³⁺，它具有极为丰富的中间能级，很容易和激活离子产生交叉驰豫降低荧光效率，对此，可以通过制备核壳结构将敏化离子和激活离子掺杂于不同的壳层来有效降低Nd³⁺与其他离子间的交叉弛豫，提高发光强度。Wang等^[32]制备了核壳结构纳米材料NaYF₄:Yb/Ho@NaYF₄:Nd@NaYF₄，通过将Nd³⁺掺杂于壳层中作为敏化层，发光中心Ho³⁺置于内核中作为发光层，有效避免了Nd³⁺对发光中心的猝灭，分区掺杂之后可以适当提高敏化层中Nd³⁺的掺杂浓度，当Nd³⁺的掺杂浓度为20%时能够有效吸收外界激发光，将其传递给内核中的稀土离子并且Nd³⁺不会产生自身的交叉驰豫。与NaYF₄:Yb/Ho相比，NaYF₄:Yb/Ho@NaYF₄:Nd@NaYF₄的上转换效率增强了37.8倍。最外层包覆的惰性阻挡壳层NaYF₄降低了外界环境对材料的干扰，同时也验证了该系统的能量传递方向是由Nd³⁺向内部传递。NaYF₄:Yb/Ho@NaYF₄:Nd@NaYF₄使用808nm激发光，并且通过合理的结构设计降低离子间的交叉驰豫提高了发光强度，该材料不仅能够有效提高发光强度还可降低光源对生物体的损伤，推进UCNPs在临床医学中的应用。使用新的激发光源能够有效减少外界引入的组织损伤，但仍然存在材料发光效率低的问题，常用的协同敏化剂Nd³⁺具有多能级特性，即使可以通过分区掺杂降低交叉弛豫现象，但当进一步提高掺杂浓度时，Nd³⁺不仅可以与自身发生交叉弛豫而且会对核壳交界面处的稀土离子产生影响，使上转换效率很难有进一步的提高。因此，在探索不同波长激发光源的同时，如何提高UCNPs的发光效率依然是一个亟待解决的问题。

  图 4

  

  图 4.  组织在光学窗口的吸收光谱图^[30]

  Figure 4.  Spectra profiles of tissue optical window^[30]

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  3.4   有机染料与镧系离子协同作用

  引入Yb³⁺敏化离子可以提高上转换发光效率，但并没有从根本上解决UCNPs消光系数小及稀土敏化剂激发峰窄的问题。和无机稀土离子相比，有机染料具有较高的消光系数，它能够起到天线的作用，有效捕获外界激发光子，通过荧光共振能量传递(FRET)将能量传递给激活离子，提高上转换发光效率。FRET指供体和受体之间通过偶极-偶极作用产生的非辐射能量转移现象^[33]。有机染料对UCNPs的敏化作用如图 5所示^[10]。Zou等^[10]通过在UCNPs β-NaYF₄:Yb, Er表面耦合近红外有机染料(IR-806)，使得在低激发功率下，经过有机染料敏化的材料上转换效率增强高达3300倍。但因配体结构或嵌入分子的变化会对纳米颗粒表面产生较大影响，所以在有机染料敏化上转换发光体系中，染料的选择、结构设计以及纳米材料的表面效应都对能量传递过程有较大的影响^[34]。Wu等^[35]在这些研究的基础上，通过在不含疏水配体的β-NaYF₄:Yb, Er中链接一系列近红外有机染料(IR-783、IR-808、IR-820、IR-845)来调节纳米粒子的激发带，并研究不同的有机染料对纳米材料产生的影响。结果表明，有机染料不仅可以增强发光，而且能够对稀土UCNPs的激发谱带进行调节。和未被有机染料敏化的UCNPs相比，表面包覆有机染料的UCNPs表现出可调的宽带激发峰，NPs-783、NPs-808、NPs-820、NPs-845的宽带激发峰分别位于790、810、830、850 nm附近。NPs-808的发光强度增加了近200倍，NPs-783、NPs-820和NPs-845的转换强度分别增强了80、70、100倍。因此，近红外有机染料的天线作用对上转换发光效率起到了一定的提高效果，但最优的掺杂结构设计以及染料的选择还需要进一步探索。

  图 5

  

  图 5.  有机染料敏化UCNPs的作用过程^[10]

  Figure 5.  Principal concept of the dye-sensitized nanoparticle^[10]

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  3.5   金属表面的等离子体共振增强法增强上转换荧光

  贵金属表面等离子体共振(SPR)增强法因其独特的共振荧光增强，被广泛应用来提高UCNPs的上转换发光效率。贵金属纳米颗粒表面能够产生局域电磁场增强是因为在外界光场的作用下，金属与介质的分界面上的金属电荷发生电偶极振荡。当入射光频率与金属电荷振动的频率相同时产生共振，称为SPR。当产生SPR时，金属纳米颗粒特定的部位会发生强烈的电荷聚集与振荡，使局部区域产生较强的电磁场，局域电磁场的增强使上转换荧光信号的强度增加^[36]。影响SPR增强发光的因素有很多，如纳米颗粒的形貌、尺寸、介质环境、相邻等离子体共振之间的干扰等，但最主要的影响因素是贵金属与UCNPs的空间距离和SPR峰的位置。Liu等^[37]通过对单个NaYF₄:Yb, Er稀土UCNPs进行与局域场增强相关的研究，得出当NaYF₄:Yb, Er的激发与发射波长和金纳米棒的局域SPR峰匹配时，UCNPs的发光强度和其与纳米棒的距离相关的结论。近年来，使用贵金属SPR效应增强UCNPs发光效率的方法层出不穷，能够有效达到上转换荧光增强效果的方法主要有金属/上转换纳米薄膜、金属@上转换核壳结构、等离子阵列/腔、针尖状贵金属增强上转换荧光等，本节将对这几种方法进行具体介绍。

  3.5.1   金属/上转换纳米薄膜增强上转换荧光

  Xu等^[38]制备了银纳米薄膜/NaYF₄:Yb, Er复合结构材料，银纳米薄膜可以产生宽带SPR现象，使该复合结构材料的上转换效率有效提高，但该结构受激发功率的影响较大，在过高激发功率下容易产生荧光猝灭。为获得稳定性更高、上转换增强更显著的表面等离子体增强体系，Xu等^[39]将多孔银纳米薄膜与UCNPs NaYF₄:Yb, Er进行复合，多孔结构使高激发功率导致的辐射热效应有效降低并且可以增强透射，弥补贵金属薄膜易受激发功率影响的缺陷，令NaYF₄:Yb, Er纳米晶的发光强度增强近60倍。2016年，Lee等^[40]在β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺表面制备了“岛状”多孔银纳米薄膜，并且在该系统中引入了能够有效增加散射效应的背反射器。“岛状”多孔银纳米薄膜使得β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺对激发光的吸收增强了30倍，并且有效增加了辐射衰减速度，与玻璃基板中的参照物相比，上转换发光强度增加了约800倍。

  3.5.2   金属@上转换核壳结构增强上转换荧光

  在UCNPs表面制备壳层能够有效抑制因纳米粒子表面缺陷引起的发光猝灭，将贵金属SPR效应与上转换核壳结构结合，不仅能够抑制UCNPs的表面缺陷而且可以通过SPR进一步放大荧光信号。UCNPs@中间层@金属体系的核壳结构能够有效抑制表面猝灭和外界环境干扰，从而增强上转换发光。Deng等^[41]研究了以UCNPs为核、贵金属纳米颗粒为壳的核壳结构，分别在NaYF₄:Yb, Er@SiO₂表面包覆金纳米壳层和银纳米壳层，NaYF₄:Yb, Er@SiO₂@Au对UCNPs绿光和红光的增强分别为9.1倍和6.7倍，NaYF₄:Yb, Er@SiO₂@Ag对UCNPs的绿光发射增强了4.4倍，红光发射增强了3.5倍。发光强度的增加来源于非辐射能量传递的降低以及引入中间层避免了UCNPs和贵金属壳层的直接接触。而在以贵金属纳米粒子为核UCNPs为壳的金属@中间层@上转换核壳结构中，对材料发光增强起主要作用的是贵金属的SPR效应。2017年，Chen等^[42]使用Au-Ag纳米笼来代替单一的贵金属纳米颗粒，并以NaYF₄为中间层，制备出Au-Ag纳米笼@NaYF₄@NaYF₄:Yb, Er核壳结构复合材料。Au-Ag纳米笼可将SPR峰在可见光至近红外光范围内进行调节，使用NaYF₄作为中间层具有厚度易控的优点。当NaYF₄的厚度为7.5nm、SPR峰处于950nm处时，NaYF₄:Yb, Er的荧光强度增强了25倍。

  随着对UCNPs的进一步探索，研究者们发现一些稀土氧化物如Er₂O₃、Sm₂O₃、Nd₂O₃和Pr₂O₃等具有近红外宽带发射的特点，这些氧化物宽带发射来源于Er³⁺、Nd³⁺、Sm³⁺的多光子跃迁产生的光谱展宽^[43]。Xu等^[44]探索了金属@中间层@稀土氧化物结构对上转换发光的作用，采用湿化学法制备出了Ag@SiO₂@Er₂O₃纳米复合材料。和稀土氧化物Er₂O₃相比，在相同激发条件下Ag@SiO₂@Er₂O₃的上转换效率增加了近一万倍。Er₂O₃在高激发功率密度激发下能够产生白光近红外宽带发射，相对于Er₂O₃纳米颗粒，Ag@SiO₂@Er₂O₃复合材料产生宽带发射的激发功率密度阈值从0.65W/mm²下降到0.26W/mm²，并且复合材料具有两个激发带，分别位于450和700 nm处，能够有效抑制材料的浓度猝灭和温度猝灭。金属@中间层@稀土氧化物结构能够充分利用贵金属纳米颗粒的SPR增强，中间层的引入避免了金属和稀土氧化物产生发光猝灭，极大提高稀土氧化物的近红外宽带发射强度，是探索稀土材料发光特性的有效方法。

  上转换核壳结构与贵金属纳米颗粒的结合对UCNPs的荧光增强有很大的帮助，但要产生明显的等离子体增强效应必须使用尺寸较大的金属纳米颗粒，大尺寸的纳米颗粒又限制了材料在生物医学中的应用。所以在金属@上转换核壳结构体系中，应该进一步深入探索其对荧光增强的原理。

  3.5.3   金属等离子体阵列/腔增强上转换荧光

  表面等离子体具有亚波长特性，即表面等离子体的波长小于激发光的光波波长。贵金属等离子体阵列薄膜因其亚波长特性能够突破光学衍射极限，为在纳米尺度实现光的控制带来了可能，从而在发光领域受到一定的关注。金属纳米孔阵列薄膜是研究较多的一种结构，这种结构具有很多优点，如，纳米孔阵列结构能使材料进行缩放与微型化，通过结构设计可以将光学共振态进行系统剪裁，每个孔都可以承载固定数量的上转换纳米粒子等^[45]。Kagan等^[45]使用金纳米孔阵列来增强β-NaYF₄:Yb³⁺, Er³⁺的上转换效率，通过合理的掺杂和结构设计使其发光强度增加了35倍。该体系中金纳米孔阵列里的每一个小孔仅能容纳1个UCNPs粒子，并且在设计金纳米孔阵列薄膜时采用了比较薄的金属层来降低损耗，增加了局域电磁场的强度。金字塔状贵金属纳米阵列薄膜也能够提高上转换效率，Sun等^[46]使用金字塔状金纳米粒子等离子体阵列来增强β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺上转换材料的发光效率，金字塔状的金纳米颗粒作用示意图和等离子体阵列的扫描电子显微图像分别如图 6(a)、(b)所示^[46]。金字塔状金纳米等离子体阵列利用表面等离子体激元作用来实现局域电磁场的增强，将Yb³⁺和Er³⁺之间的共振能量传递效率增加了6倍，同时减小了Purcell效应，对上转换绿光发射有较大增强。耦合金字塔状等离子体阵列薄膜的β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺的绿光发射共焦图像如图 6(c)所示，3D共焦扫描图像如图 6(d)所示^[46]。Dawei等^[47]使用银纳米光栅的等离子体共振实现了对UCNPs的发光效率的增强，并且分析了增强作用的原理。银纳米光栅通过压印200nm厚的银膜制成，并在其表面沉积一层30nm厚的Si₃N₄，这一壳层可以减少金属表面的荧光损耗。在银纳米光栅表面包覆β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺来研究SPR对荧光增强的原理，试验结果表明，当包覆3层β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺(约90nm厚)时，材料的绿光发射增强了16倍，红光发射增强了39倍。通过对上转换过程中的能量传递过程进行分析，得出在较高激发功率下发光增强是由于银纳米光栅的SPR峰位置和材料的吸收波长一致，增加了激发光的吸收，而在低激发功率下发光增强是由于FRET效率和辐射衰减速率的共同影响。

  图 6

  

  图 6.  (a) 金字塔状纳米粒子的作用示意图；(b)金字塔状等离子体阵列的扫描电镜图片；(c)β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺的绿光发射共焦图像；(d)β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺绿光发射的3D共焦扫描图像^[46]

  Figure 6.  (a)Schematic of the energy transfer, upconversion, and quenching processes on the top and bottom of the gold pyramid substrate; (b)Scanning electron micrograph of a gold pyramid array; (c)Confocal images for the green emission on NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺ particles; (d) 3D confocal scan images of the green emission on NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺ particles^[46]

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  有序的等离子体阵列对上转换发光有一定的增强作用，但有序阵列制作过程相对繁琐而且成本较高。无序的贵金属等离子体阵列制备过程相对简单而且成本较低，也是一种有效提高上转换效率的策略。Hyungduk等^[48]使用无序的银纳米阵列实现了对发光强度的提高。该作用体系MIUIM制备过程主要包括：将100nm厚的银膜沉积在干净的硅片上(M)，然后在银膜表面包覆SiO₂(I)，β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺作为体系的绝缘层(U)，绝缘层表面再覆盖一层SiO₂形成三明治结构(I)，最后在体系的最外层包覆一层15nm厚的银膜(M)形成完整的MIUIM系统。体系经过退火作用之后最外层银膜的性质极不稳定，在压力梯度作用下会形成杂乱无章的银粒子阵列。MIUIM的作用原理和制备过程如图 7所示^[48]。金属-绝缘层-金属结构(MIM)和无序银纳米阵列的结合将β-NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺的发光强度提高了1.35×10³倍，如此高的发光强度来源于MIUIM体系既能够提高材料对近红外激发光吸收又能够增加材料对可见光的发射，同时绝缘层也能够减少金属的能量损耗。在激发功率密度为11.2W/cm²的条件下，MIUIM体系(左)和玻璃参考系(右)的发光对比如图 7(b)所示，MIUIM切面和单层UCNPs的透射电镜图见图 7(d)^[48]。

  图 7

  

  图 7.  (a) MIUIM的3D作用原理图；(b)MIUIM体系和玻璃基板上的发光强度对比图；(c)MIUIM的合成过程；(d)MIUIM切面和单层UCNPs的透射电镜图^[48]

  Figure 7.  (a)3D schematic illustration of the MIUIM platform; (b) Representative image of MIUIM platform (left) and reference platform (right); (c) Schematic illustration of the fabrication process of the platform; (d) Cross-sectional bright-field transmission electron microscopy (BF-TEM) image of the platform (upper) with magnified TEM image for the UCNPs monolayer (lower)^[48]

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  等离子体纳米腔由空腔状贵金属纳米材料构成，也是一种能够将电磁波局限在亚波长尺度内的结构。和纳米阵列薄膜相比，等离子体纳米腔的体积小、结构简单并且具有较好的延展性。Khajavikhan等^[49]使用十字架状银纳米等离子体腔将β-NaYF₄:Gd³⁺/Yb³⁺/Tm³⁺@NaLuF₄核壳结构材料的紫外光发射增强了约170倍。十字架状等离子体纳米腔的制备过程为：在对玻璃基板进行表面净化处理后，使用电子束蒸发(速度为0.1A/s)在玻璃基板上覆盖一层约200nm的银膜，并在其表面包覆300nm厚的光刻胶(PMMA)，通过电子束光刻形成十字架状银纳米凹槽，在凹槽表面再包覆一层200nm厚的银膜将其密闭即可形成十字架状银纳米腔。剥离PMMA之后，通过旋涂法将UCNPs填充至银纳米腔，可观察SPR对发光起到的作用。在这一结构中，使用等离子体腔的优势主要体现在：空腔能够减少无辐射能量跃迁带来的损耗，等离子体腔可以实现对局域光子密度的调控，腔结构在介观范围内提供了更为有效的能量传递，纳米腔的等离子体增强效应增加了UCNPs对激发光的吸收，腔可以与发射光有效耦合等。这些优势使得十字架状银纳米腔能够有效增强上转换效率，同时腔结构还具有较高的药物装载量，在药物控释方面有很大的应用前景。

  3.5.4   针尖状贵金属增强上转换荧光

  对单个UCNPs颗粒的研究有助于揭示SPR对上转换荧光增强的原理，针尖效应增强上转换荧光是通过针尖状贵金属的SPR增强提高荧光材料的激发与发射效率，是一种对单个粒子进行检测的有效手段^{[50, 51]}。Mauser等^[51]使用针尖增强近场光学显微镜(TENOM)对以玻璃为衬底的稀土上转换纳米晶NaYF₄:Yb, Er进行了荧光增强的研究，结果表明针尖状贵金属能够增强Er³⁺的绿光和红光发射，通过单个纳米晶粒子进行分析，得出Er³⁺的发光增强主要来源于激发光的增强。Chen等^[52]也对针尖增强上转换荧光进行了研究，利用圆锥状金纳米颗粒的针尖效应对单粒子NaYF₄:Yb, Er的发光效率进行了增强。实验结果表明，和未使用圆锥状金纳米颗粒的NaYF₄:Yb, Er相比，绿光增强5.5倍，红光增强11倍。使用针尖增强荧光对单个UCNPs的研究有助于进一步探索复杂纳米结构的等离子体增强荧光机理。

  SPR增强是提高上转换发光效率最有效的方法之一，一般认为荧光增强现象主要来自两个方面，一方面来源于局域场增强效应，使得SPR介导的激发效率增强；另一方面是基于表面等离子体的发射共振效应，通过增强辐射衰变率来提高发射效率^[53]。但由于局域电磁场调制对上转换发光的影响因素十分复杂，金属颗粒的形状、尺寸、表面光滑程度、中间层对金属/UCNPs之间的距离调控等都会对SPR增强产生影响，今后应该对这些影响因素进行深入分析，以期达到对贵金属SPR增强荧光的机理有清晰的认识。

  4.   稀土上转换纳米材料的表面修饰

  4.1   稀土上转换纳米材料表面包覆无机壳层

  UCNPs在医学检测中发挥着重要的作用，但UCNPs的表面缺陷对上转换发光有严重的猝灭效应，影响其在生物医学领域的进一步发展。在UCNPs表面制备无机壳层之后能够有效抑制材料的表面猝灭、钝化晶格缺陷、隔离外界环境的干扰，提高发光效率^[54]。根据是否在外壳掺杂稀土离子将UCNPs表面包覆的无机壳层分为惰性壳和活性壳两种。外壳未掺杂稀土离子的无机壳层称为惰性壳层，表面包覆惰性壳层可以有效隔离外界环境的影响，稳定内部稀土材料的发光性能。Huang等^[55]制备了表面包覆惰性壳层的UCNPs LiLuF₄:Yb, Er/Yb, Tm@LiLuF₄，通过合理的调整离子浓度和壳层厚度，有效钝化了表面效应，使上转化发光效率有较大幅度的提高，其中Er³⁺和Tm³⁺的量子产率分别提高到5%和7.6%。外壳掺杂稀土离子的无机壳层称为活性壳层，和惰性壳层相比，活性壳层对提高UCNPs发光效率起到的作用更加明显。Ouyang等^[56]对NaLuF₄:Gd, Yb, Er(Lu1)、NaLuF₄:Gd, Yb, Er@NaLuF₄(Lu2)、NaLuF₄:Gd, Yb, Er@NaLuF₄:Yb(Lu3)和NaLuF₄:Gd, Yb, Er@NaLuF₄:Yb, Ho(Lu4)等一系列以NaLuF₄为基质材料的UCNPs的发光特性进行了研究，实验结果表明，表面包覆惰性壳层、只掺杂一种离子和两种离子共掺杂的活性壳层的荧光强度均有肉眼可见的提高，其中表面包覆掺杂两种离子的活性壳材料的荧光增强最为明显。

  此外，将不同的稀土离子掺杂于不同的壳层还可以防止离子间的交叉驰豫。材料表面包覆多层壳层可在纳米尺度内对其进行区域化设计，将稀土离子分别掺杂在不同区域，既可以通过提高稀土离子掺杂种类和浓度来增强发光效率，又能够有效减少因掺杂离子交叉驰豫引起的发光猝灭。Zhong等^[57]制备出核壳壳结构UCNPs NaYF₄:Yb_0.2, Er_0.02@ NaYF₄:Yb_0.1@NaNdF₄:Yb_0.1，通过引入中间壳层将Nd³⁺、Yb³⁺、Er³⁺掺杂在不同的区域，使得Nd³⁺和Yb³⁺能够协同敏化且减少交叉驰豫，从而增强Er³⁺的发光。

  4.2   稀土上转换纳米材料表面功能化修饰

  UCNPs因其独特的性能在生物医学领域有巨大的应用潜能，但使用不同方法制备的材料具有不同的表面特性，为了使材料更有效地应用于生物体组织，必须根据需求对材料进行优化设计。表面功能化是通过在UCNPs表面修饰一层或多层官能基团，来改变材料表面的亲/疏水性或便于材料连接如抗体/抗原、蛋白质、DNA等物质来实现特殊的生物功能。

  常用于改变UCNPs表面亲疏水性的方法有两种，一是在纳米晶表面包覆SiO₂壳层，二是在纳米晶表面连接双亲性高分子，如聚乙二醇(PEG)、聚醚酰亚胺(PEI)及壳聚糖等。王茗等^[58]通过在油溶性纳米材料NaYF₄:Yb, Er表面包覆SiO₂-(CH₂)₃-NH₂有效改善了纳米材料的水溶性。Almutairi等^[59]通过将磷脂聚乙二醇(DSPE-PEG)胶束包裹在超小的NaGdF₄外层，成功将油溶性的NaGdF₄转变为水溶性。当UCNPs作为载体应用于活体细胞中时，增强材料表面的亲水性能够适应有机体的液体环境，使其作用效果更加明显。

  除了改变材料表面的亲疏水性，表面功能化修饰还可用来实现特定的生物功能，如：纳米载体的靶向性修饰。靶向分子的修饰可使UCNPs载体在体内的靶向位置聚集，经过靶向修饰的UCNPs作为药物载体时能够增加对癌细胞的杀伤力减少对正常细胞的伤害，作用于活体成像时能够提高靶向位置的荧光强度提高成像的分辨率。叶酸受体(FR)是一种糖基磷脂酰肌锚定的膜蛋白，主要有α、β和γ三种亚型，其中FR-α广泛表达于恶性肿瘤的表面，在正常细胞中仅有少量表达或不表达，此类叶酸受体常用于纳米晶表面靶向修饰^[60]。Idris等^[61]使用叶酸(FA)和聚乙二醇(PEG)对UCNPs进行表面修饰，通过在NaYF4:Yb, Er表面包覆SiO₂壳层，将部花青540(MC540)和酞菁锌(ZnPc)两种光敏剂链接到壳层上，经过叶酸受体的靶向性修饰材料能够精准的作用于肿瘤细胞，利用UCNPs的多色发光特性，在980nm光的激发下可同时激活两种光敏剂，实现高效的上转换光动力治疗。

  5.   优化后稀土上转换纳米材料的生物医学应用

  UCNPs采用的激发光波长位于“生物光学窗口”内，有效避免了自荧光干扰，提高材料在活体组织中的穿透深度，使其广泛应用于细胞标记和生物成像等领域，提高了对疾病诊断的精确度^[62-64]。而且，通过对UCNPs进行纳米粒子设计和表面功能化修饰，可以将各种疾病治疗方式与材料的发光特性结合，提高材料的生物相容性，构建成像指导下的纳米治疗平台^{[65, 66]}。

  5.1   细胞标记与生物成像

  近年来，利用UCNPs进行细胞标记和多模式成像的研究层出不穷，例如，NaYF₄:Er³⁺/Yb³⁺/Li^+[67]、NaGdF₄:Yb³⁺/Er³⁺@NaGdF₄^[68]、NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺@ SiO₂^[69]、β-NaYF₄:Nd/Yb@ NaYF₄:Yb/Tm^[9]等均可用于对体内细胞的成像或追踪。但大多数的成像研究都是基于特定的癌细胞，如NaLuF4:Yb³⁺/Tm³⁺@NaGdF4(153Sm)对肿瘤增生血管的成像^[70]、叶酸修饰的NaYF₄:Yb, Er对HeLa细胞的成像等^[71]。对干细胞和血脑屏障成像研究成果的总结相对较少，本节将简要介绍UCNPs在干细胞和血脑屏障成像方面的应用。

  干细胞具有自我修复能力和多向分化潜能，被广泛应用于器官修补、新药开发和毒理药理的研究，但使用干细胞进行疾病治疗时，如何非侵入式地追踪其在体内的作用过程是一个关键的问题。UCNPs可以避免自荧光干扰，提高成像的灵敏度，对其进行表面修饰之后还可以提高生物相容性，可作为标记干细胞的理想探针。刘庄等^[72]使用由聚乙二醇(PEG)和寡聚精氨酸多肽(ARG)修饰的UCNPs对小鼠的间充质干细胞进行了标记，使材料更容易穿透细胞膜促进成像，并提高在生理环境中的稳定性。UCNPs-PEG-ARG能够对小鼠体内间充质干细胞进行高灵敏度检测，实现接近单细胞水平的体内追踪。通过对实验结果进行分析，发现干细胞在小鼠体内的转移是从肺部向肝部进行，并且当UCNPs的浓度为0.1mg/mL时，材料对干细胞的增殖和分化几乎不产生影响。

  血脑屏障(BBB)能够精确控制血液与脑组织之间的物质交换维持脑内环境的稳定，但BBB的通透性很低，很多因其损伤导致的神经性疾病都无法进行有效的病理分析。UCNPs具有优异的发光特性及小尺寸特性，也对脑部疾病的深入分析起到一定作用。2017年，张凡等^[74]制备了核壳壳结构稀土UCNPs NaYF₄:Yb, Er@NaGdF₄:Yb@NaNdF₄:Yb，并研究了不同的表面粗糙程度对材料穿透BBB起到的作用。该材料可以实现对BBB作用过程的体内监测，顺磁性Gd³⁺和稀土离子的引入使材料兼具磁共振成像和上转换成像的功能，通过对颅内恶性胶质瘤细胞进行成像分析，发现纳米颗粒的表面粗糙程度对毛细血管内皮细胞吞噬作用的增加和BBB的转吞噬作用密切相关。粗糙程度越高，网状内皮系统对材料的吞噬作用越低，从而UCNPs对BBB的穿透率越强。

  5.2   多功能纳米诊疗平台

  UCNPs独特的性能使其在细胞标记、追踪和成像方面具有重要应用，提高了疾病诊断的精准度和病理分析的透彻性。在精准的成像指导下，UCNPs可以与多种新型治疗方式结合构建出诊疗一体化的多功能纳米平台，为癌症治疗提供新的思路^{[75, 76]}。2017年，Han等^[77]使用发夹型DNA(Hairpin DNA，hpDNA)修饰NaYF₄@SiO₂-Au，不仅提高了材料的生物相容性，而且可弥补传统荧光探针发光性质不稳定的缺陷。金纳米壳层表面链接的hpDNA序列具有高药物装载量，能够有效用于药物传递，搭建成像指导下的药物控释平台。同年，Xu等^[78]制备出了多层结构的稀土上转换纳米复合材料RE-Au-PGEA，该材料以棒状Gd₂O₃:Yb³⁺, Er³⁺为内核并在表面包覆SiO₂，以3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)对SiO₂进行改性后在最外层包覆金壳。外层包覆的金壳可用作光热治疗，在金壳表面链接聚合物阳离子(如SS-PGEA、PDNA等)可以实现基因转染用于基因治疗。棒状结构可增加材料对近红外光的吸收能力，用于光声成像。该结构集光声成像/磁共振成像/上转换成像/计算机断层扫描和光热治疗/基因治疗于一体，对开发高分辨率和高灵敏度的多功能纳米诊疗平台具有重要的意义。Chang等^[79]将介孔生物活性玻璃(MBG)和UCNPs结合，制备出多功能复合材料NaYF₄:Yb/Er@SiO₂@mSiO₂-Ca，和单一的介孔SiO₂相比，MBG能够有效提高材料的生物活性并且MBG容易在生物体内降解，Ca²⁺的引入能够有效增强骨髓间充质干细胞的分化并增加UCNPs的红光发射，增强的红光发射能够刺激光敏剂酞菁锌产生活性氧，杀死癌细胞。

  6.   结语

  通过调整UCNPs的组成材料、采用过渡金属离子、引入协同敏化剂减少材料热效应、添加有机染料、利用等离子体共振增强法以及对UCNPs进行表面修饰等，使荧光强度有了几倍至几万倍的增加，极大拓展了材料在生命科学领域的应用。但这些方法在增强上转换发光效率的同时也存在一些尚未解决的问题，如：(1)在调整稀土掺杂离子时，如何精确控制各种离子的最佳掺杂浓度；(2)在使用过渡金属离子与镧系离子共掺杂时，除了Co²⁺、Cd²⁺和Mn²⁺外，其他过渡金属离子对上转换发光的影响还没有进行深入研究；(3)在引入协同敏化剂改变激发波长优化上转换发光时，发光效率低的问题依然亟待解决；(4)在借助有机染料天线作用增强UCNPs对激发光的吸收时，有机染料的选择和最优的结构设计还要进一步探索；(5)在利用SPR增强上转换效率时，等离子共振对荧光增强的机理还未完全明晰；(6)在对UCNPs进行表面修饰时，表面修饰程度的可控性难以把握。此外，将UCNPs应用于生物医学领域时，材料与血液的相容性、产生的细胞毒性以及生物降解能力还需深入研究。

  综上所述，在对UCNPs进行更加深入的探索时，应从两个方面入手：(1)研究各种方法对上转换发光增强的机理，从能级结构、能量传递、电-声子作用等方面着手研究，建立起更加完备的理论体系；(2)进一步挖掘纳米材料的形貌、尺寸、硬度及表面态对材料在生物体内流通、传递和降解的影响，制备出高生物相容性、低细胞毒性的UCNPs，将其对生物体的副作用降到最低。

• 1. [1]

     J J Peng, A Samanta, X Zeng et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56(15):4165~4169. doi: 10.1002/anie.201612020

  2. [2]

     X Zhu, Q Su, W Feng et al. Chem. Soc. Rev., 2017, 46(4):1025~1039. doi: 10.1039/C6CS00415F

  3. [3]

     F K Chame, M M Ojeda, G F Gonzalez et al. J. Alloys Compd., 2018, 744:683~690. doi: 10.1016/j.jallcom.2018.02.038

  4. [4]

     Z Shi, Y Duan, X Zhu et al. Nanotechnology, 2018, 29(9):1~23.

  5. [5]

     D Yang, C Cao, W Feng et al. J. Rare Earths, 2018, 36(2):113~118. doi: 10.1016/j.jre.2017.07.009

  6. [6]

     G Chen, J Damasco, H Qiu et al. Nano Lett., 2015, 15(11):7400~7407. doi: 10.1021/acs.nanolett.5b02830

  7. [7]

     G Chen, T Y Ohulchanskyy, R Kumar et al. ACS Nano, 2010, 4(6):3163~3168. doi: 10.1021/nn100457j

  8. [8]

     P Gerner, C Reinhard, H U Güdel. Chem. Eur. J., 2004, 10(19):4735~4741. doi: 10.1002/(ISSN)1521-3765

  9. [9]

     L L Liang, X J Xie, D T B Loong et al. Chem. Eur. J., 2016, 22(31):10801~10807. doi: 10.1002/chem.201602514

  10. [10]

      W Q Zou, C Visser, J A Maduro et al. Nat. Photonics, 2012, 6(8):560~564. doi: 10.1038/nphoton.2012.158

  11. [11]

      J H Lin, H Y Liou, C D Wang et al. ACS Photonics, 2015, 2(4):530~536. doi: 10.1021/ph500427k

  12. [12]

      K Binnemans. Chem. Rev., 2009, 109(9):4283~4374. doi: 10.1021/cr8003983

  13. [13]

      F Auzel. Chem. Rev., 2004, 104(1):139~173. doi: 10.1021/cr020357g

  14. [14]

      D M Yang, Y L Dai, J H Liu et al. Biomaterials, 2014, 35(6):2011~2023. doi: 10.1016/j.biomaterials.2013.11.018

  15. [15]

      G Chen, H Qiu, P N Prasad et al. Chem. Rev., 2014, 114(10):5161~5214. doi: 10.1021/cr400425h

  16. [16]

      Y X Liu, W A Pisarski, S J Zeng et al. Opt. Express, 2009, 17(11):9089~9098. doi: 10.1364/OE.17.009089

  17. [17]

      J W Stouwdam, F Van Veggel. Nano Lett., 2002, 2(7):733~737. doi: 10.1021/nl025562q

  18. [18]

      G S Yi, G M Chow. J. Mater. Chem., 2005, 15(41):4460~4464. doi: 10.1039/b508240d

  19. [19]

      W X Que, S Buddhudu, Y Zhou et al. Mater. Sci. Eng. C, 2001, 16(1-2):51~54. doi: 10.1016/S0928-4931(01)00297-1

  20. [20]

      G S Yi, G M Chow. Adv. Funct. Mater., 2006, 16(18):2324~2329. doi: 10.1002/(ISSN)1616-3028

  21. [21]

      J Wang, R Deng, M A Macdonald et al. Nat. Mater., 2013, 13:157~162.

  22. [22]

      F Wang, X G Liu. Chem. Soc. Rev., 2009, 38(4):976~989. doi: 10.1039/b809132n

  23. [23]

      M Haase, H Schäfer. Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50(26):5808~5829. doi: 10.1002/anie.v50.26

  24. [24]

      J Wang, R R Deng, M A Macdonald et al. Nat. Mater., 2014, 13(2):157~162. doi: 10.1038/nmat3804

  25. [25]

      S Heer, K Kömpe, H U Güdel et al. Adv. Mater., 2004, 16(23/24):2102~2105.

  26. [26]

      R Martín-Rodríguez, R Valiente, M Bettinelli. Appl. Phys. Lett., 2009, 95(9):091913. doi: 10.1063/1.3220059

  27. [27]

      S Ye, Y J Li, D C Yu et al. J. Mater. Chem., 2011, 21(11):3735~3739. doi: 10.1039/c0jm03307c

  28. [28]

      V Ntziachristos, J Ripoll, L V Wang et al. Nat. Biotechnol., 2005, 23(3):313~320. doi: 10.1038/nbt1074

  29. [29]

      M K G Jayakumar, N M Idris, K Huang et al. Nanoscale, 2014, 6(15):8441~8443. doi: 10.1039/C4NR02422B

  30. [30]

      J Shen, G Chen, A M Vu et al. Adv. Op. Mater., 2013, 1(9):644~650. doi: 10.1002/adom.v1.9

  31. [31]

      Q Zhan, J Qian, H Liang et al. ACS Nano, 2011, 5(5):3744~3757. doi: 10.1021/nn200110j

  32. [32]

      D Wang, B Xue, X Kong et al. Nanoscale, 2015, 7(1):190~197. doi: 10.1039/C4NR04953E

  33. [33]

      G Bernd, S Michael, R Walter et al. J. Cardiovasc. Pharm., 2005, 44(Supplement 1):S30~S33.

  34. [34]

      R Hong, J M Fernandez, H Nakade et al. Chem. Commun., 2006, (22):2347~2349. doi: 10.1039/B603988J

  35. [35]

      X Wu, H Lee, O Bilsel et al. Nanoscale, 2015, 7(44):18424~18428. doi: 10.1039/C5NR05437K

  36. [36]

      张颖.中国科学院大学博士学位论文, 2018.

  37. [37]

      X Liu, D Y Lei. Sci. Rep., 2015, 5:15235. doi: 10.1038/srep15235

  38. [38]

      W Xu, S Xu, Y S Zhu et al. Nanoscale, 2012, 4(22):6971~6973. doi: 10.1039/c2nr32377j

  39. [39]

      W Xu, Y Zhu, X Chen et al. Nano Res., 2013, 6(11):795~807. doi: 10.1007/s12274-013-0358-y

  40. [40]

      G Y Lee, K Jung, H S Jang et al. Nanoscale, 2016, 8(4):2071~2080. doi: 10.1039/C5NR05628D

  41. [41]

      D Wei, L Sudheendra, Z Jiangbo et al. Nanotechnology, 2011, 22(32):325604. doi: 10.1088/0957-4484/22/32/325604

  42. [42]

      X Chen, D L Zhou, W Xu et al. Sci. Rep., 2017, 7:41079. doi: 10.1038/srep41079

  43. [43]

      S Xu, Y Zhu, W Xu et al. Appl. Phys. Express, 2012, 5(10):102701. doi: 10.1143/APEX.5.102701

  44. [44]

      W Xu, X L Min, X Chen et al. Sci. Rep., 2014, 4:5087.

  45. [45]

      M Saboktakin, X C Ye, U K Chettiar et al. ACS Nano, 2013, 7(8):7186~7192. doi: 10.1021/nn402598e

  46. [46]

      Q C Sun, H Mundoor, J C Ribot et al. Nano Lett., 2014, 14(1):101~106. doi: 10.1021/nl403383w

  47. [47]

      D Lu, S K Cho, S Ahn et al. ACS Nano, 2014, 8(8):7780~7792. doi: 10.1021/nn5011254

  48. [48]

      S J Kwon, G Y Lee, K Jung et al. Adv. Mater., 2016, 28(36):7899~7909. doi: 10.1002/adma.201601680

  49. [49]

      A El Halawany, S He, H Hodaei et al. Opt. Express, 2016, 24(13):13999~14009. doi: 10.1364/OE.24.013999

  50. [50]

      N Mauser, A Hartschuh. Chem. Soc. Rev., 2014, 43(4):1248~1262. doi: 10.1039/C3CS60258C

  51. [51]

      N Mauser, D Piatkowski, T Mancabelli et al. ACS Nano, 2015, 9(4):3617~3626. doi: 10.1021/nn504993e

  52. [52]

      G X Chen, C J Ding, E Wu et al. J. Phys. Chem. C, 2015, 119(39):22604~22610. doi: 10.1021/acs.jpcc.5b04387

  53. [53]

      A L Feng, M Lin, L M Tian et al. RSC Adv., 2015, 5(94):76825~76835. doi: 10.1039/C5RA13184G

  54. [54]

      G Y Chen, H Agren, T Y Ohulchanskyy et al. Chem. Soc. Rev., 2015, 44(6):1680~1713. doi: 10.1039/C4CS00170B

  55. [55]

      P Huang, W Zheng, S Y Zhou et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53(5):1252~1257. doi: 10.1002/anie.v53.5

  56. [56]

      J Ouyang, D G Yin, X Z Cao et al. Dalton Transac., 2014, 43(37):14001~14008. doi: 10.1039/C4DT00509K

  57. [57]

      Y Zhong, G Tian, Z Gu et al. Adv. Mater., 2014, 26(18):2831~2837. doi: 10.1002/adma.v26.18

  58. [58]

      赵北平, 孙燕铭, 王茗等.中国稀土学报, 2018, 36(01):34~41.

  59. [59]

      N J J Johnson, S He, V A Nguyen Huu et al. ACS Nano, 2016, 10(9):8299~8307. doi: 10.1021/acsnano.6b02559

  60. [60]

      刘仁勇, 张忠平.分析化学, 2017, 45(12):1956~1962.

  61. [61]

      N M Idris, M K Gnanasammandhan, J Zhang et al. Nat. Med., 2012, 18(10):1580~1585. doi: 10.1038/nm.2933

  62. [62]

      X Ding, J H Liu, D P Liu et al. Nano Res., 2017, 10(10):3434~3446. doi: 10.1007/s12274-017-1555-x

  63. [63]

      Y Gao, X Zhu, Y Zhang et al. Rsc Adv., 2017, 7(50):31588~31596. doi: 10.1039/C7RA04349J

  64. [64]

      T C Zhao, P Y Wang, Q Li et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57(10):2611~2615. doi: 10.1002/anie.201711354

  65. [65]

      B Zhao, Y Li. Talanta, 2018, 179:478~484. doi: 10.1016/j.talanta.2017.11.042

  66. [66]

      P Du, E J Kim, J S Yu. Curr. Appl. Phys., 2018, 18(3):310~316. doi: 10.1016/j.cap.2018.01.004

  67. [67]

      A Dubey, A K Soni, A Kumari et al. J. Alloys Compd., 2017, 693:194~200. doi: 10.1016/j.jallcom.2016.09.154

  68. [68]

      C Yao, C Wei, Z Huang et al. ACS Appl. Mater. Interf., 2016, 8(11):6935~6943. doi: 10.1021/acsami.6b01085

  69. [69]

      U Kostiv, I Kotelnikov, V Proks et al. ACS Appl. Mater. Interf., 2016, 8(31):20422~20431. doi: 10.1021/acsami.6b07291

  70. [70]

      Y Sun, X J Zhu, J J Peng et al. ACS Nano, 2013, 7(12):11290~11300. doi: 10.1021/nn405082y

  71. [71]

      L Q Xiong, Z G Chen, M X Yu et al. Biomaterials, 2009, 30(29):5592~5600. doi: 10.1016/j.biomaterials.2009.06.015

  72. [72]

      C Wang, L Cheng, H Xu et al. Biomaterials, 2012, 33(19):4872~4881. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.03.047

  73. [73]

      G Tosi, L Costantino, F Rivasi et al. J. Control. Release, 2007, 122(1):1~9. doi: 10.1016/j.jconrel.2007.05.022

  74. [74]

      P Y Wang, C L Wang, L F Lu et al. Biomaterials, 2017, 141:223~232. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.040

  75. [75]

      Z Li, H Yuan, W Yuan et al. Coord. Chem. Rev., 2018, 354:155~168. doi: 10.1016/j.ccr.2017.06.025

  76. [76]

      H Li, R Wei, G H Yan et al. ACS Appl. Mater. Interf., 2018, 10(5):4910~4920. doi: 10.1021/acsami.7b14193

  77. [77]

      S Han, A Samanta, X J Xie et al. Adv. Mater., 2017, 29(18):1700244. doi: 10.1002/adma.201700244

  78. [78]

      L Z Song, N Zhao, F J Xu. Adv. Funct. Mater., 2017, 27(32):1701255. doi: 10.1002/adfm.v27.32

  79. [79]

      F F Wang, D Zhai, C T Wu et al. Nano Res., 2016, 9(4):1193~1208. doi: 10.1007/s12274-016-1015-z

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  图 1  上转换发光作用示意图^[15]

  Figure 1  Principal UC processes for lanthanide-doped UCNPs^[15]

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  图 2  激活离子Er³⁺、Tm³⁺、Ho³⁺的能级分布图^[22]

  Figure 2  Schematic energy level diagrams showing typical UC processes for Er³⁺, Tm³⁺, and Ho^3+[22]

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  图 3  980nm光激发下Tm³⁺、Er³⁺、Yb³⁺共掺杂的能量传递示意图^[22]

  Figure 3  Proposed energy transfer mechanisms showing the UC processes in Er³⁺, Tm³⁺, and Yb³⁺ doped crystals under 980nm diode laser excitation^[22]

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  图 4  组织在光学窗口的吸收光谱图^[30]

  Figure 4  Spectra profiles of tissue optical window^[30]

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  图 5  有机染料敏化UCNPs的作用过程^[10]

  Figure 5  Principal concept of the dye-sensitized nanoparticle^[10]

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  图 6  (a) 金字塔状纳米粒子的作用示意图；(b)金字塔状等离子体阵列的扫描电镜图片；(c)β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺的绿光发射共焦图像；(d)β-NaYF₄:17%Yb³⁺, 3%Er³⁺绿光发射的3D共焦扫描图像^[46]

  Figure 6  (a)Schematic of the energy transfer, upconversion, and quenching processes on the top and bottom of the gold pyramid substrate; (b)Scanning electron micrograph of a gold pyramid array; (c)Confocal images for the green emission on NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺ particles; (d) 3D confocal scan images of the green emission on NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺ particles^[46]

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  图 7  (a) MIUIM的3D作用原理图；(b)MIUIM体系和玻璃基板上的发光强度对比图；(c)MIUIM的合成过程；(d)MIUIM切面和单层UCNPs的透射电镜图^[48]

  Figure 7  (a)3D schematic illustration of the MIUIM platform; (b) Representative image of MIUIM platform (left) and reference platform (right); (c) Schematic illustration of the fabrication process of the platform; (d) Cross-sectional bright-field transmission electron microscopy (BF-TEM) image of the platform (upper) with magnified TEM image for the UCNPs monolayer (lower)^[48]

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