Nazarov环化作为一个涉及4π电环化和质子化的成环反应[1], 是构建五元碳环的有效手段之一.在酸性条件下(基态)和在光照件下(激发态), Nazarov环化前体化合物分子中的4π电子在分子轨道中的填充情况不同(Scheme 1A); 与此对应, 反应物将以顺旋或对旋的不同方式关环; 因此, 光诱导的Nazarov环化反应能够得到与酸性常规条件下不同立体结构的环化产物(Scheme 1B). 1973年, Smith等[2]以芳基乙烯基酮为反应物, 首次报道了在光照条件下的Nazarov反应在全合成中的应用.近来, 华东师范大学化学与分子工程学院高栓虎课题组对该反应做了详细研究, 进一步拓展了底物适用范围, 挖掘了应用潜力[3](Scheme 2A).他们的研究结果表明:含吸电子基、供电子基的芳环以及杂芳环, 都兼容光促进的Nazarov反应条件; 官能化的烯基酮以及含杂原子的烯基酮也能以较好的收率得到环化产物; 对于在不饱和烯酮的β位处有取代的底物, 也具有一定的适用性; 反应的其他优点包括对酸碱敏感的底物在该反应条件下也能够顺利进行.因此, 光诱导的Nazarov环化反应能够高效构建含有茚酮、六氢芴酮、多环杂芳香族等相关结构的有机化合物, 且已应用于相应天然产物的全合成或合成研究.例如高栓虎课题组[4-5]基于光促进的Nazarov反应, 分别完成了天然产物Nakiterpiosin和Gracilamine的全合成(Scheme 2A), Giannis等[6]将该反应用于多环天然产物Terpendole E的合成研究(Scheme 2B).此外, 光诱导的山道年重排反应, 可能经过光诱导的Nazarov环化-重排串联反应机理, 被成功用于Absinthin, Ainsliadimer, Gochnatiolides, Nortrilobolide, Thapsigargin和Rhodomollanol等复杂天然产物的全合成(Scheme 2C)[7-8].总体而言, 单纯以光促进的Nazarov反应作为关键反应用于天然产物全合成的实例不多.
Acafarnane型二萜类化合物的结构存在具有大张力的syn-syn-syn氢化芴酮骨架, 用常规的化学方法难以构建, 故针对该类天然产物的全合成工作颇具挑战性. 1997年, Sahu等从Acacia farnesiana的种子中发现了一种Acafarnane型二萜Farnesin (1)[10].该天然产物拥有复杂的四环骨架, 包括syn-syn-syn氢化芴酮ABC三环体系和一个内酯环A'.最近, 高栓虎小组另辟蹊径, 在经过实验和理论分析的基础上, 巧妙地设计了以光促进的Nazarov反应为关键反应的合成策略, 顺利构建了syn-syn-syn氢化芴酮ABC三环特征结构, 并最终完成了Farnesin (1)的首次全合成[9].
从已知的简单原料2, 3和5出发, 分别经过4步和6步合成了醛基片段4和溴代片段6; 两个化合物经分子间亲核加成和氧化反应, 得到光诱导的Nazarov环化前体化合物7.化合物7具有多个对酸敏感的烯烃, 以及对碱和亲核试剂有一定敏感度的酮和内酯结构, 但该化合物在室温光照条件下, 能够以激发态对旋环化的方式, 立体选择性地得到单一非对映异构体四环氢化芴酮8.该反应优异的非对映选择性完全由化合物7的底物结构控制; 产物8新形成三个连续的手性中心, 位于C8-C10位环上的取代基相互处于顺式构型, 而C4和C10位上的两个角甲基处于反式.此外, 该反应还能够实现克级规模合成.随后, 经过脱除硅基保护、还原烯酮结构和氧化三步官能团转化, 成功构建了syn-syn-syn氢化芴酮ABC三环骨架的化合物9; 用甲醇钠/甲醇条件处理化合物9, 它经分子内Aldol反应和氧化, 成功构建了目标化合物中的D环, 从而得到拥有双环[3, 2, 1]骨架的化合物10.至此, Farnesin (1)的基本骨架已构建完毕, 再经过后续常规的9步官能团转化, 完成了Farnesin (1)的全合成工作(Scheme 3).
高栓虎课题组通过理论分析和实验探索相结合, 以非芳香族的二环己基二乙烯基酮为底物, 利用光诱导的激发态的Nazarov对旋环化为核心步骤, 成功构建了Acafarnane型二萜中的四环核心骨架, 并经过后续成环反应和官能团转化, 首次实现了天然产物Farnesin(1)的不对称全合成.他们的研究结果再次证明:激发态Nazarov环化在合成中具有显著的应用价值; 在未来, 通过光照或其他方式产生的激发态Nazarov环化, 能够为复杂分子的设计提供新的思路与方法, 导向简捷高效的合成.
Vinogradov, M. G.; Turova, O. V.; Zlotin, S. G. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 8245. doi: 10.1039/C7OB01981E
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Shi, Y.; Yang, B.; Gao, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 9539. doi: 10.1002/anie.201405418
Churruca, F.; Fousteris, M.; Ishikawa, Y.; von Wantoch Rekowski, M.; Hounsou, C.; Surrey, T.; Giannis, A. Org. Lett. 2010, 12, 2096. doi: 10.1021/ol100579w
Yang, B.; Gao, S. Acta Chim. Sinica 2018, 76, 161. doi: 10.6023/A17120537
Gao, J.; Rao, P.; Xu, K.; Wang, S.; Wu, Y.; He, C.; Ding, H. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4592. doi: 10.1021/jacs.0c00308
Que, Y.; Shao, H.; He, H.; Gao, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7444. doi: 10.1002/anie.202001350
Sahu, N. P.; Koike, K.; Banerjee, S.; Achari, B.; Jia, Z.; Nikaido, T. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8405. doi: 10.1016/S0040-4039(97)10233-7
图式 1 基态和激发态的电子分布及其Nazarov环化反应的前线分子轨道理论分析
Scheme 1 Distribution of electrons in the ground-state and excited-state Nazarov cyclization and theoretical analysis of FMO
图式 2 光诱导的Nazarov环化的应用及其研究
Scheme 2 Study and synthetic application of photo-Nazarov cyclizations
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