图 1.
鸟巢烷型二萜类天然产物的结构
Figure 1.
Skeleton and structure of cyathane class terpenes
引用本文:
李若馨, 韩锐, 高锦明. 鸟巢烷二萜关键中间体的合成[J]. 有机化学,
2020, 40(7): 2148-2152.
doi:
10.6023/cjoc201912037
Citation: Li Ruoxin, Han Rui, Gao Jinming. Synthesis of Key Intermediate of Cyathane Diterpenes[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(7): 2148-2152. doi: 10.6023/cjoc201912037
Citation: Li Ruoxin, Han Rui, Gao Jinming. Synthesis of Key Intermediate of Cyathane Diterpenes[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(7): 2148-2152. doi: 10.6023/cjoc201912037
鸟巢烷二萜关键中间体的合成
English
Synthesis of Key Intermediate of Cyathane Diterpenes
Abstract:
A synthetic plan of bicyclo[5/6] key intermediate of cyathane is reported. All the involved reactions, such as nucleophilic substitution reaction, radical ring-closing reaction, Johnson-Claisen rearrangement and Grignard addition, were optimized for higher yields. The procedure provides a simple and efficient method for the synthesis of bicyclo-key intermediate of cyathane. It is expected to have wide applications in the synthesis of cyathane.
-
Key words:
- cyathane diterpenes
- / natural product
- / nucleophilic substitution
- / Claisen rearrangement
-
鸟巢烷二萜类天然产物最早是由Ayer等[1]于1972年首次从蛋巢烷菌Cyathus helenae的代谢产物中分离得到.此类化合物具有较强的抗菌、消炎、抗肿瘤及神经营养活性, 在治疗中枢神经组织退行性疾病中具有潜在的价值[2-9].此类天然产物的基本骨架中含有20个碳原子, 并且具有5/6/7三环结构及两个连续季碳中心的独特结构(图 1), 引起众多合成化学家的兴趣.自从Katherine课题组[10]于2000年首次合成出(±)-sarcodonin G后, Philips[11]、Danishefsky[12]、Masahisa[13]、Stoltz[14]、杨震[15]、韩福社[16]等课题组相继合成出不同类型的鸟巢烷二萜天然产物.
图 1
我们课题组[17]之前从真菌中分离得到一系列鸟巢烷二萜天然产物, 并对其神经营养及抗神经炎活性进行研究.为了进一步对其结构活性进行细致研究, 我们希望发展一条高效的合成路线, 得到大量天然产物的同时构建类似物分子库, 为后续化学生物学研究提供物质基础.
在鸟巢烷二萜骨架1, 由于其具有两个连续季碳中心, 且两个角甲基处于反式位置, 给合成者带来巨大的挑战, 也引起了我们对合成该类天然产物的兴趣.
1. 结果与讨论
1.1 逆合成分析
通过文献调研我们提出了如下逆合成分析(Scheme 1).鸟巢烷二萜的核心骨架1可以由中间体11经过Cope重排和Aldol反应构建得到.关键二环中间体11的可由醇酮中间体6经过Johnson-Claisen重排构建.醇酮中间体6可以由已知的丁烯酮7通过发生亲核取代进而环化得到.
图式 1
1.2 合成路线
首先以烯酮7[18]为起始底物, 进行亲核取代反应[19], 得到氰基化合物8.随后通过自由基环化反应一步构建出羟基位于β面的二环醇酮中间体6[20].由于随后的Johnson-Claisen重排反应发生在β面, 因此重排得到两个角甲基处于反式的产物9[21].对重排产物酯9进行格氏加成, 得到加成产物10.使用LiAlH4还原化合物10, 得到酯还原的产物醇11.
图式 2
1.3 反应条件的优化
在整个合成中, 亲核取代反应、自由基环化反应和Johnson-Claisen重排等反应产率较低, 因此对合成路线中的一系列反应进行条件优化.
1.3.1 亲核取代反应的条件优化
为了以较高产率得到化合物8, 对反应条件进行了优化, 结果如表 1所示.化合物7为0.2 mmol时, 加入叔丁醇钾(20 mol%)为碱, 丙烯腈(1.5 equiv.)为亲电试剂, 在叔丁醇四氢呋喃的混合溶液[V(四氢呋喃):V(t-BuOH)＝10:1]中室温反应12 h, 以8%的收率得到目标产物8.在此基础上, 筛选了碱如氢氧化钾、三乙胺、叔丁醇钠、氢化钠和二异丙基氨基锂(LDA)等.结果表明, 只有氢化钠(表 1, Entry 6)未得到目标产物, 其他几组(表 1, Entries 2~5)均得到目标产物8.其中氢氧化钾的效果最好, 分离收率可达到22%.选定氢氧化钾为最优碱后, 提高丙烯腈的用量至5 equiv.时, 收率可以达到36%(表 1, Entry 7).而升高反应温度, 化合物8的收率会降低(表 1, Entry 8), 推测其原因是高温条件下底物分解.进一步, 将亲电试剂更换为3-溴丙腈时, 使用了氢氧化钾、氢化钠、LDA、双甲基硅基氨基钠和双甲基硅基氨基锂等碱(表 1, Entries 9~14), 均可得到产物8, 其中LDA的效果最好, 收率可达到99%(表 1, Entry 13), 将反应扩大至10 mmol时, 副产物增多, 收率降至56%.综上所述, 最优条件为:以1.5 equiv. LDA为碱, 以3-溴丙腈为亲电试剂, 在四氢呋喃(THF)中, －78 ℃反应16 h.
表 1
表 1 亲核取代反应的条件优化Table 1. Optimization of nucleophilic substitution reaction
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Entry Base (x/equiv.) T/℃ Solvent (V:V) Yielda/% 1 t-BuOK (0.2) r.t. THF/t-BuOH (10:1) 8 2 t-BuONa (0.2) r.t. THF/t-BuOH (10:1) 21 3c KOH (0.2) r.t. t-BuOH 22 4 Et3N (0.2) r.t. EtOH 14 5 LDA (0.2) －78~0 THF 5 6 NaH (0.2) r.t. THF NRb 7d KOH (0.2) r.t. t-BuOH 36 8d KOH (0.2) 60 t-BuOH 13 9 NaH (1.4) 0~r.t. THF 32 10 LDA (2.0) －78~0 THF 33 11 NaHMDS (1.4) 0~r.t. THF 36 12 LiHMDS (1.4) 0~r.t. THF 39 13e LDA (1.4) －78 THF 99 a Isolated yield. b NR＝no reaction. c Acrylonitrile is 1.5 equiv. d Acrylonitrile is 5.0 equiv. e 3-Bromopropionitrile is 3.0 equiv. 1.3.2 自由基环化反应的条件优化
研究开始使用二碘化钐(SmI2)为催化剂时并未得到自由基环化产物(表 2, Entry 5).将催化剂更换为二氯二茂钛(Cp2TiCl2, 0.3 equiv.), 三甲基氯硅烷(TMSCl)、Zn和Et3N•HCl为添加剂时(表 2, Entry 1), 以30%收率得到环化产物醇酮6.随后更换添加剂为三甲基溴硅烷(TMSBr), Zn和苄基三乙基氯化铵(TEBA)时并未得到目标产物(表 2, Entry 6).改变催化剂的量, 当Cp2TiCl2的量为0.3 equiv.时, 产率最高(表 2, Entry 3).其中使用硼酸进后处理(表 2, Entry 2)的收率比使用盐酸进行后处理(表 2, Entry 3)的收率更高, 可提升至82%.综上所述, 得出最优条件为:以Cp2TiCl2 (0.3 equiv.)为催化剂, TMSCl、Zn和Et3N•HCl为添加剂时, 在四氢呋喃中室温反应24 h, 硼酸乙醇后处理反应, 收率可达到82%.
表 2
表 2 自由基环化反应的条件优化Table 2. Optimization of radical ring-closing reaction下载:
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Entry Catalyst (x/equiv.) Additive T/℃ Yielda/% 1 Cp2TiCl2 (0.1) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 34 2 Cp2TiCl2 (0.3) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 82b 3 Cp2TiCl2 (0.3) TMSCl, Zn, Et3N•HCl 50 63c 4 Cp2TiCl2 (0.5) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 36 5 SmI2 (1.0) — r.t. NRd 6 Cp2TiCl2 (0.1) TMSBr, Zn, TEBA r.t. NRd a Isolated yield. b Quenched by H3BO4. c Quenched by HCl. d NR＝no reaction. 1.3.3 Johnson-Claisen重排反应的条件优化
以苯甲酸为催化剂, 二甲苯为溶剂, 在160 ℃下进行尝试, 反应能顺利进行, 但仅能以10%收率得到重排产物酯9(表 3, Entry 1).考虑到酸性强弱对此反应的影响, 筛选有机酸2-硝基苯酚、苯甲酸、对硝基苯甲酸、吡啶合对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、特戊酸、丙酸、乙酸以及无机酸HCl后, 发现使用4-硝基苯酚的收率最高(表 3, Entry 5), 而使用三氟甲烷磺酸、盐酸、特戊酸、对硝基苯甲酸和乙酸均未得到重排产物(表 3, Entries 6~10).随后对反应温度(表 3, Entries 11, 12)以及反应浓度(表 3, Entries 13~17)进行筛选, 最终得到最佳反应条件为: 4-硝基苯酚为催化剂, 在二甲苯中以0.1 mol/L的反应浓度于160 ℃反应36 h(每隔12 h补加0.5 equiv. 4-硝基苯酚, 促进反应进行), 收率为42%(表 3, Entry 15).
表 3
表 3 Johnson-Claisen重排反应条件优化Table 3. Optimization of Johnson-Claisen rearrangement下载:
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Entry Acid T/℃ c/(mol•L－1) Yielda/% 1 Benzoic acid 160 0.2 10 2 EtCOOH 160 0.2 10 3 Py•p-MeC6H4SO3H 180 0.2 10 4 2-Nitrophenol 160 0.2 33 5 4-Nitrophenol 160 0.2 36 6 CF3SO3H 160 0.2 NR 7 Pivalic acid 160 0.2 NR 8 4-Nitrobenzoic acid 160 0.2 NR 9 HCl 160 0.2 NR 10 CH3COOH 160 0.2 NR 11 4-Nitrophenol 140 0.2 23 12 4-Nitrophenol 180 0.2 34 13 4-Nitrophenol 160 1 34 14 4-Nitrophenol 160 0.5 17 15 4-Nitrophenol 160 0.1 42 16 4-Nitrophenol 160 0.05 26 17 4-Nitrophenol 160 0.02 26 a Isolated yield. NR＝no reaction. 1.3.4 Grignard加成反应的条件优化
以乙醚为溶剂, 在－78 ℃直接滴加烯丙基溴化镁(表 4, Entry 1), 以30%的收率得到格氏加成产物10.随后添加0.5 equiv.的Lewis酸氯化锌, 产率增高至40%(表 4, Entry 2).提高氯化锌的使用量, 更换反应溶剂, 升高反应温度, 收率都有所提高(表 4, Entries 3~5).综上所述, 得出最优条件为:以1.2 equiv.氯化锌为催化剂, 在四氢呋喃中－50 ℃反应3 h.
表 4
表 4 Grignard加成反应的条件优化Table 4. Optimization of Grignard addition下载:
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Entry x/equiv. Solvent T/℃ Yielda/% 1 — Et2O －78 30 2 0.5 Et2O －78 40 3 1.2 Et2O －78 50 4 1.2 THF －78 51 5 1.2 THF －50 61 a Isolated yield. 2. 结论
通过条件优化提高亲核取代反应、自由基关环反应和Johnson-Claisen重排等一系列反应的产率, 在未使用保护基的情况下, 发展了一条简洁高效的制备鸟巢烷二萜关键二环中间体的方法.
3. 实验部分
3.1 仪器与试剂
1H NMR和13C NMR由Bruker AMX-500型核磁共振仪测定.高分辨质谱(HRMS)数据由AB SCIEX LC- 30A Ttiple TOF5600+ (ESI)型质谱仪测定.
除非特别说明, 实验所用试剂均来源于商业途径, 未经进一步处理直接使用, 反应均在氩气保护的无水无氧条件下进行.无水乙醚和四氢呋喃以金属钠作为干燥剂, 在氩气保护下蒸馏制取.快速柱层析在硅胶H或Silicycle P60硅胶上进行, 所用石油醚为沸程60~90 ℃馏分.薄层层析(TLC)在烟台江友硅胶板HSGF 254上进行, 用高锰酸钾NaHCO3水溶液或者磷钼酸的乙醇溶液加热显色.
3.2 实验方法
3.2.1 3-(1, 4-二甲基-2-羰基环己-3-烯-1-基)丙腈(8)的制备
在氩气保护下, 将3, 6-二甲基环己-2-烯酮(7, 25 mg, 0.2 mmol)溶于THF (0.5 mL)中.反应温度降至－78 ℃后, 将二异丙基氨基锂的四氢呋喃/正己烷溶液(0.14 mL, 0.28 mmol, 2 mol/L)逐滴加入反应液后搅拌5 h.将3-溴丙腈(50 μL, 0.6 mmol)加至反应液后于－78 ℃继续反应16 h.反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(0.5 mL)淬灭反应, 加入1 mL水充分搅拌, 分离有机相, 用乙酸乙酯(2 mL×3)萃取水相, 合并有机相, 用饱和氯化钠水溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 柱层析纯化得到35 mg(产率99%)黄色油状物(Rf＝0.3, 石油醚/乙酸乙酯, V:V＝5:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.66 (s, 1H), 2.30~2.17 (m, 4H), 1.83 (d, J＝7.5 Hz, 5H), 1.78~1.69 (m, 2H), 0.99 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 202.05, 161.22, 125.01, 120.13, 77.57, 77.32, 77.06, 42.60, 33.18, 32.65, 27.92, 24.01, 21.54, 12.42; HRMS calcd for C11H16NO [M+H]+ 178.1226, found 178.1198.
3.2.2 7a-羟基-3a, 6-二甲基-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-六氢-1H-茚- 1-酮(6)的制备
在氩气保护下, 将二氯二茂钛(0.75 g, 3 mmol)、三乙胺盐酸盐(2.75 g, 20 mmol)和锌粉(0.79 g, 12 mmol)溶于THF (25 mL)中, 室温搅拌5 min后, 溶液颜色由暗红色逐渐变为蓝绿色.将化合物8 (1.77 g, 10 mmol)和TMSCl加入应液后室温继续反应24 h.反应结束后加入硼酸的乙醇水溶液(0.25 mol/L, 40 mL, 10 mmol)继续搅拌24 h.加入50 mL乙酸乙酯稀释反应, 分离有机相, 用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取水相, 合并有机相, 用饱和氯化钠水溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 柱层析纯化得到1.48 g(产率82%)黄色油状物(Rf＝0.3, 石油醚/乙酸乙酯, V:V＝3:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.04~5.03 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.39~2.21 (m, 2H), 2.17~2.01 (m, 2H), 1.86~1.91 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.69~1.63 (m, 1H), 1.62~1.60 (m, 1H), 1.44~1.49 (m, 1H), 0.95 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 219.28, 141.91, 119.38, 79.75, 77.28, 77.25, 77.03, 76.77, 39.78, 31.48, 28.80, 27.51, 26.01, 23.76, 22.20; HRMS calcd for C11H16O2Na [M+Na]+ 203.1043, found 203.1014.
3.2.3 甲基-2-(5, 7a-二甲基-3-羰基-2, 3, 5, 6, 7, 7a-六氢- 1H-茚-5-基)乙酸酯(9)的制备
在氩气保护下, 将化合物6 (0.18 g, 1 mmol)、4-硝基苯酚(0.15 g, 1.1 mmol)和原乙酸三甲酯(0.65 mL, 5 mmol)溶于二甲苯(10 mL)中, 160 ℃搅拌36 h, 每隔12 h补加4-硝基苯酚(0.07 g, 0.5 mmol)和原乙酸三甲酯(0.3 mL, 2.5 mmol).反应结束后浓缩, 柱层析纯化得到0.1 g(产率42%)褐红色油状物(Rf＝0.4, 石油醚/乙酸乙酯, V:V＝3:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 6.38 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.55~2.41 (m, 3H), 2.31 (dd, J＝18.8, 8.4 Hz, 1H), 2.06~1.96 (m, 2H), 1.85~1.81 (m, 1H), 1.63~1.48 (m, 3H), 1.13 (d, J＝2.4 Hz, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 207.40, 171.46, 144.01, 137.37, 77.32, 77.07, 76.81, 51.42, 46.22, 38.95, 36.10, 35.85, 34.00, 31.18, 26.81, 24.51; HRMS calcd for C14H20O3Na [M+Na]+ 237.1485, found 237.1457.
3.2.4 甲基-2-(3-烯丙基-3-羟基-5, 7a-二甲基- 2, 3, 5, 6, 7, 7a-六氢-1H-茚-5-基)乙酸酯(10)的制备
在氩气保护下, 将化合物9 (0.35 g, 1.5 mmol)和无水氯化锌(0.24 g, 1.8 mmol)溶于THF (6 mL)中, 反应温度降至－50 ℃.将烯丙基溴化镁的四氢呋喃溶液(1 mol/L, 1.8 mL, 1.8 mmol)逐滴加入反应液中, 继续搅拌3 h.反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(5 mL)淬灭反应, 加入10 mL水充分搅拌, 分离有机相, 用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取水相, 合并有机相, 用饱和氯化钠水溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 柱层析纯化得到0.25 g(产率61%)淡黄色油状物(Rf＝0.8, 石油醚/乙酸乙酯, V:V＝1:2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.83~5.75 (m, 1H), 5.48 (d, J＝1.6 Hz, 1H), 5.19~5.06 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.53 (dd, J＝13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.38 (d, J＝3.8 Hz, 3H), 2.04~1.91 (m, 3H), 1.78~1.63 (m, 7H), 1.52 (dt, J＝13.5, 2.5 Hz, 1H), 1.37 (td, J＝13.6, 3.2 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 172.30, 151.31, 149.20, 134.69, 134.62, 134.24, 134.08, 129.24, 126.62, 118.67, 118.05, 117.98, 79.15, 79.04, 77.33, 77.08, 76.82, 74.94, 51.30, 50.25, 47.46, 45.93, 45.67, 45.63, 45.13, 41.22, 41.17, 39.11, 38.77, 36.67, 36.51, 36.36, 35.30, 34.42, 34.16, 32.16, 31.42, 30.44, 27.79, 25.54, 25.15; HRMS calcd for C17H26O3Na [M+Na]+ 301.1774, found 301.1729.
3.2.5 1-烯丙基-6-(2-羟基乙基)-3a, 6-二甲基- 2, 3, 3a, 4, 5, 6-六氢-1H-茚-1-醇(11)的制备
在氩气保护下, 将四氢铝锂(0.42 g, 11 mmol)溶于乙醚(25 mL)中, 反应温度降至0 ℃.将化合物10 (2.78 g, 10 mmol)溶于乙醚(5 mL)后, 逐滴加至四氢铝锂的乙醚溶液中, 继续搅拌4 h后, 升至室温搅拌2 h.反应结束后加冰水(20 mL)淬灭反应, 分离有机相, 用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取水相, 合并有机相, 用饱和氯化钠水溶液洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩, 柱层析纯化得到淡2.1 g(产率81%)黄色油状物(Rf＝0.3, 石油醚/乙酸乙酯, V:V＝1:2). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 5.75~5.73 (m, 1H), 5.36 (d, J＝1.3 Hz, 1H), 5.13~5.05 (m, 2H), 3.70 (t, J＝6.9 Hz, 2H), 2.46 (dd, J＝13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.32 (dd, J＝13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.02~1.87 (m, 3H), 1.79 (td, J＝14.2, 3.5 Hz, 2H), 1.70~1.57 (m, 4H), 1.36~1.27 (m, 2H), 1.17~1.08 (m, 4H), 0.96 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 150.86, 134.53, 128.02, 118.27, 79.08, 77.31, 77.05, 76.80, 59.86, 45.59, 41.16, 38.81, 36.73, 34.87, 34.25, 31.04, 28.61, 25.69; HRMS calcd for C16H26O2Na [M+Na]+ 273.1825, found 273.1777.
辅助材料(Supporting Information) 化合物6, 8, 9, 11的1H NMR和13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.
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表 1 亲核取代反应的条件优化
Table 1. Optimization of nucleophilic substitution reaction
Entry Base (x/equiv.) T/℃ Solvent (V:V) Yielda/% 1 t-BuOK (0.2) r.t. THF/t-BuOH (10:1) 8 2 t-BuONa (0.2) r.t. THF/t-BuOH (10:1) 21 3c KOH (0.2) r.t. t-BuOH 22 4 Et3N (0.2) r.t. EtOH 14 5 LDA (0.2) －78~0 THF 5 6 NaH (0.2) r.t. THF NRb 7d KOH (0.2) r.t. t-BuOH 36 8d KOH (0.2) 60 t-BuOH 13 9 NaH (1.4) 0~r.t. THF 32 10 LDA (2.0) －78~0 THF 33 11 NaHMDS (1.4) 0~r.t. THF 36 12 LiHMDS (1.4) 0~r.t. THF 39 13e LDA (1.4) －78 THF 99 a Isolated yield. b NR＝no reaction. c Acrylonitrile is 1.5 equiv. d Acrylonitrile is 5.0 equiv. e 3-Bromopropionitrile is 3.0 equiv. 
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表 2 自由基环化反应的条件优化
Table 2. Optimization of radical ring-closing reaction
Entry Catalyst (x/equiv.) Additive T/℃ Yielda/% 1 Cp2TiCl2 (0.1) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 34 2 Cp2TiCl2 (0.3) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 82b 3 Cp2TiCl2 (0.3) TMSCl, Zn, Et3N•HCl 50 63c 4 Cp2TiCl2 (0.5) TMSCl, Zn, Et3N•HCl r.t. 36 5 SmI2 (1.0) — r.t. NRd 6 Cp2TiCl2 (0.1) TMSBr, Zn, TEBA r.t. NRd a Isolated yield. b Quenched by H3BO4. c Quenched by HCl. d NR＝no reaction.
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表 3 Johnson-Claisen重排反应条件优化
Table 3. Optimization of Johnson-Claisen rearrangement
Entry Acid T/℃ c/(mol•L－1) Yielda/% 1 Benzoic acid 160 0.2 10 2 EtCOOH 160 0.2 10 3 Py•p-MeC6H4SO3H 180 0.2 10 4 2-Nitrophenol 160 0.2 33 5 4-Nitrophenol 160 0.2 36 6 CF3SO3H 160 0.2 NR 7 Pivalic acid 160 0.2 NR 8 4-Nitrobenzoic acid 160 0.2 NR 9 HCl 160 0.2 NR 10 CH3COOH 160 0.2 NR 11 4-Nitrophenol 140 0.2 23 12 4-Nitrophenol 180 0.2 34 13 4-Nitrophenol 160 1 34 14 4-Nitrophenol 160 0.5 17 15 4-Nitrophenol 160 0.1 42 16 4-Nitrophenol 160 0.05 26 17 4-Nitrophenol 160 0.02 26 a Isolated yield. NR＝no reaction.
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表 4 Grignard加成反应的条件优化
Table 4. Optimization of Grignard addition
Entry x/equiv. Solvent T/℃ Yielda/% 1 — Et2O －78 30 2 0.5 Et2O －78 40 3 1.2 Et2O －78 50 4 1.2 THF －78 51 5 1.2 THF －50 61 a Isolated yield.
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