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• 杂环化合物是当前新药创制研究的热点领域之一, 而在杂环化合物中则以含氮杂环为主^[1~3].吡唑肟类衍生物作为一类重要的含氮杂环, 以其良好的杀虫、杀菌、抗肿瘤及抗病毒等活性而倍受科技界关注^[4~8].目前, 已商品化的代表性化合物有日本Nihon Nohyaku公司研制开发的杀螨剂唑螨酯(Fenpyroximate, 图 1), 该化合物具有击倒快、持效期长、受季节影响小等特点, 可用于防治多种植食性螨虫^[9].此后药物化学家纷纷以唑螨酯为先导化合物, 通过对其结构进行改造与修饰, 合成出了许多具有不同生物活性的吡唑肟类衍生物, 如Fu等^[10]制备的含吡啶环取代的吡唑肟化合物A(图 1)在测试浓度为50 μg/mL时对螨虫的杀死率达100%; Dai等^[11]合成的含噻唑甲氧基联苯基单元结构的吡唑肟衍生物B(图 1)在测试浓度为100 μg/mL时对螨虫的杀死率为80%; Shi等^[12]合成的吡啶联苯醚结构的吡唑肟化合物C(图 1)在测试浓度为10 μg/mL时对螨虫的杀灭效果为100%, 在测试浓度为50 μg/mL时对小菜蛾杀死率为100%.另外, 噁二唑类化合物亦为含氮杂环体系中的重要一员, 由于其具有优异的生物活性, 在农药领域发挥着举足轻重的作用^[13~17].噁二唑类化合物常被用作杀虫剂, 如美国Monsanto公司研制的新型噁二唑类杀虫剂Tioxazafen(图 1), 可用于玉米、大豆和棉花等植物上害虫的防治^[18], Li等^[19]合成的多取代基噁二唑化合物D(图 1)在测试浓度为10 μg/mL时对小菜蛾的杀死率为100%, Liu等^[20]报道的多取代基噁二唑衍生物E(图 1)在测试浓度为100 μg/mL时对小菜蛾杀灭效果达100%.鉴于此, 为了进一步从吡唑肟类化合物中寻找与发现新的活性物质, 本研究以唑螨酯为先导化合物, 利用活性亚结构拼接原理, 设计制备了一系列新型含取代噁二唑结构的吡唑肟类化合物(Scheme 1).所合成目标化合物的结构均经¹H NMR、¹³C NMR和元素分析等方法确证.对目标化合物进行了初步的生物活性测试, 结果表明部分标题化合物具有较好的杀虫效果.目标化合物的合成路线如Scheme 2所示.

  图 1

  

  图 1.  唑螨酯、Tioxazafen、化合物A~E的化学结构式

  Figure 1.  Chemical structures of fenpyroximate, tioxazafen and compounds A~E

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  图式 1

  

  图式 1.  目标化合物9的分子设计示意图

  Scheme 1.  Design strategy of the target compounds 9

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  图式 2

  

  图式 2.  目标化合物9的合成路线

  Scheme 2.  Synthetic route of the target compounds 9

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  1.   结果与讨论

  1.1   目标化合物的合成

  我们以目标化合物9a为研究对象, 摸索了不同的反应条件对目标物9a收率的影响.由表 1可以看出, 采用碳酸钾或碳酸铯作缚酸剂, 中间体8a与缚酸剂物质的量的比为1:2, 乙腈作溶剂, 加热回流反应10 h, 化合物9a的收率相对较高, 分别为70%和73%, 考虑到碳酸铯较碳酸钾价格昂贵, 最终我们选用碳酸钾作缚酸剂, 在上述条件下顺利地合成了目标化合物, 并通过¹H NMR、¹³C NMR和元素分析等手段对其结构进行了表征.

  表 1

  

  表 1  不同反应条件对目标化合物9a合成收率的影响

  Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 9a

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  Entry	n(8a): n(base)	Base	Solvent	Reaction condition	Yield/%
  1	1:1	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  2	1:2	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  3	1:3	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  4	1:1	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	21
  5	1:2	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	25
  6	1:3	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	25
  7	1:1	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	23
  8	1:2	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	30
  9	1:3	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	31
  10	1:1	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	65
  11	1:2	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	70
  12	1:3	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	70
  13	1:2	Cs2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	73
  14	1:2	Et3N	CH3CN	Reflux for 10 h	0
  15	1:2	K2CO3	DMF	t＝80 ℃, 10 h	51
  16	1:1	KOH	DMF	t＝80℃, 10 h	0
  17	1:2	KOH	DMF	t＝80 ℃, 10 h	0
  18	1:3	KOH	DMF	t＝80 ℃, 10 h	0

  1.2   化合物的图谱分析

  以目标化合物9a的核磁氢谱与碳谱数据为例进行说明.δ 7.79处的单峰对应于CH＝N氢的吸收峰; δ 7.46处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 7.24处的双重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 7.00~6.95间的多重峰为苯环上四个氢的吸收峰; δ 6.84处的双二重峰为苯环上两个氢的吸收峰; δ 5.33处的单峰对应于与噁二唑环相连的CH₂上两个氢的吸收峰; δ 4.92处的单峰对应于与苯环相连的CH₂上两个氢的吸收峰; δ 3.60处的单峰为吡唑环1-位甲基上三个氢的吸收峰; δ2.35处的单峰为吡唑环3-位甲基上三个氢的吸收峰; δ在75.5处的峰为与苯环相连的CH₂碳原子的信号峰; δ在61.1处的峰为与噁二唑环相连的CH₂碳原子的信号峰; δ 34.2处的峰为吡唑环1-位甲基碳原子的信号峰; δ 14.6处的峰为吡唑环3-位甲基碳原子的信号峰.

  1.3   化合物的杀虫活性

  目标化合物9a~9o对粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)、朱砂叶螨(Tetranychus cinnabarinus)和褐飞虱(Nilaparvata lugens)的生物活性测试结果见表 2.初步的生物活性测试结果显示, 部分标题化合物具有一定的杀虫活性, 但无明显的规律.当R¹＝H时, 化合物苯环4-位被F, Br, I, OCH₃取代(化合物9a, 9c, 9d和9f)时, 在测试浓度为500 μg/mL下对粘虫的杀死率均为100%, 与对照药啶虫丙醚的防效相当(100%); 当R¹＝3-CH₃O时, 化合物苯环4-位被Br, I取代(化合物9h和9i)时, 在测试浓度为500 μg/mL下对粘虫的杀死率均达100%, 与对照药啶虫丙醚的防效相近; 当R¹＝3, 5-(OCH₃)₂时, 化合物苯环4-位被F, Br, I取代(化合物9k, 9m和9n)时, 在测试浓度为500 μg/mL下对粘虫的杀死率分别为100%, 80%和100%, 其中化合物9k和9n对粘虫的防效与对照药啶虫丙醚接近.整体来看, 在测试浓度为500 μg/mL时, 4-Br和4-I取代物(化合物9c, 9d, 9h, 9i, 9m和9n)对粘虫均显示出较好的杀虫活性.当测试浓度降至100 μg/mL时, 化合物9a, 9h和9i对粘虫仍具有一定的杀虫效果, 杀死率分别为70%, 60%和70%.此外, 化合物9i在测试浓度为500 μg/mL时对蚜虫的杀死率为60%.从表 2中数据不难发现, 该系列化合物对朱砂叶螨均未表现出杀螨活性, 这可能是由于药效基团部分存在较大的基团导致空间位阻较大, 不利于其与靶点的结合.以上试验结果亦为今后进一步从事吡唑肟类衍生物的结构优化与生物活性研究提供了重要的实验数据.

  表 2

  

  表 2  目标化合物9a~9o的杀虫活性(死亡率/%)

  Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of title compounds 9a~9o

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  Compd.	Oriental armyworm				Aphis medicaginis		Tetranychus cinnabarinus (500 μg/mL)	Nilaparvata lugens (500 μg/mL)
  	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL		500 μg/mL	100 μg/mL
  9a	100	70	0		0	—	0	0
  9b	0	—	—		0	—	0	0
  9c	100	30	—		0	—	0	0
  9d	100	0	—		0	—	0	0
  9e	0	—	—		0	—	0	0
  9f	100	20	—		0	—	0	0
  9g	0	—	—		0	—	0	0
  9h	100	60	0		0	—	0	0
  9i	100	70	0		60	0	0	0
  9j	0	—	—		0	—	0	0
  9k	100	20	—		0	—	0	0
  9l	0	—	—		30	—	0	0
  9m	80	0	—		0	—	0	0
  9n	100	20	—		0	—	0	0
  9o	0	—	—		0	—	0	0
  Pyridalyl	100	100	100		—	—	—	—
  Imidacloprid	—	—	—		100	100	—	100
  Fenpyroximate	—	—	—		—	—	100	—
  a — refers to “not tested”.

  2.   结论

  利用活性基团拼接原理, 顺利地制备了15个新型含取代噁二唑结构的吡唑肟类化合物.初步的生物活性测试结果表明, 部分目标物具有较好的杀虫活性.在测试浓度为500 μg/mL时, 化合物9a, 9c, 9d, 9f, 9h, 9i, 9k和9n对粘虫的杀灭效果均为100%, 当测试浓度降为100 μg/mL时, 化合物9a, 9h和9i对粘虫仍显示出一定的杀虫作用, 其杀死率分别为70%, 60%和70%;另外, 化合物9i在测试浓度为500 μg/mL时对蚜虫的杀灭效果为60%.具有进一步研究的价值.

  3.   实验部分

  3.1   仪器与试剂

  X-4型数字显示熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司), 温度计未经校正; Yanaco-CHN CORDER MT-3自动元素分析仪; LCQ-Advantage型质谱仪; Bruker AM-400型核磁共振仪, 以CDCl₃为溶剂, TMS为内标; 柱层析硅胶为H型(青岛海洋化工厂, 200~300目).所用试剂均为分析纯.

  3.2   中间体的制备

  中间体1和2参照文献[21]方法制备.中间体6按照文献[22]方法制备.中间体7和8按照文献[23]方法制备.

  3.3   4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}芳甲醛(3)的合成

  在一100 mL反应瓶中, 加入0.04 mol中间体2、0.04 mol羟基芳甲醛及60 mL乙腈, 室温搅拌下, 向其中加入0.06 mol无水碳酸钾, 加毕, 加热回流6~8 h, 冷却至室温, 抽滤, 减压蒸除溶剂, 得到相应的中间体3, 不经纯化直接用于下一步反应.

  3.4   4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}芳甲基醇(4)的合成

  在一250 mL反应瓶中, 加入0.03 mol中间体3及100 mL无水四氢呋喃, 冰浴条件下, 向其中分批加入0.06 mol氢化铝锂, 加毕, 继续冰浴搅拌2 h, 停止反应.向其反应液中加入适量水, 抽滤, 母液用乙酸乙酯萃取数次, 合并有机相, 再用饱和食盐水洗涤数次, 无水硫酸钠干燥, 抽滤, 减压蒸除溶剂, 得到相应的中间体4, 产品不经纯化可直接用于后面的反应.

  3.5   4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}芳甲基氯(5)的合成

  在一250 mL反应瓶中, 加入0.02 mol中间体4及60 mL二氯甲烷, 冰浴搅拌下, 向其中滴加0.06 mol氯化亚砜, 滴毕, 继续室温搅拌4 h, 向其反应液中加入适量水, 然后向其中缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液至无气泡产生, 分层, 有机相用饱和NaCl溶液洗涤数次, 无水硫酸钠干燥, 抽滤、脱溶, 残余物经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝15:1]分离得到关键中间体5a~5c.

  4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}苯甲基氯(5a):白色固体, 产率78%. m.p. 112~114 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.47 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.36 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.01 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.35 (s, 2H, CH₂), 4.57 (s, 2H, CH₂). Anal. calcd for C₁₆H₁₂Cl₂N₂O₂: C 57.33, H 3.61, N 8.36; found C 57.49, H 3.50, N 8.23.

  4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}-(3-甲氧基)苯甲基氯(5b):白色固体, 产率75%. m.p. 69~71 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.00~6.90 (m, 3H, Ar-H), 5.39 (s, 2H, CH₂), 4.56 (s, 2H, CH₂), 3.92 (s, 3H, OCH₃). Anal. calcd for C₁₇H₁₄Cl₂N₂O₃: C 55.91, H 3.86, N 7.67; found C 55.76, H 3.99, N 7.81.

  4-{[3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基]甲氧基}-(3, 5-二甲氧基)苯甲基氯(5c):白色固体, 产率72%. m.p. 116~118 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.61 (s, 2H, Ar-H), 5.26 (s, 2H, CH₂), 4.54 (s, 2H, CH₂), 3.82 (s, 6H, 2×OCH₃). Anal. calcd for C₁₈H₁₆Cl₂N₂O₄: C 54.70, H 4.08, N 7.09; found C 54.57, H 4.01, N 7.24.

  3.6   目标化合物9的合成

  在一100 mL反应瓶中, 加入0.01 mol中间体8、0.01 mol中间体5及50 mL乙腈, 室温搅拌下, 向其中加入0.02 mol无水碳酸钾.加毕, 加热回流9~18 h, 冷却至室温, 抽滤, 脱溶, 残余物经柱层析[V(石油醚): V(乙酸乙酯)＝20:1]分离得到目标化合物9a~9o.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-氟苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9a):白色固体, 产率70%. m.p. 76~78 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.79 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.24 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.00~6.95 (m, 4H, Ar-H), 6.84 (dd, J＝9.2, 4.0 Hz, 2H, Ar-H), 5.33 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃)δ: 175.0, 167.8, 158.7 (d, J＝241 Hz), 157.3, 152.6, 147.6, 147.0, 140.5, 137.6, 131.6, 130.3, 129.3, 128.9, 124.8, 116.6, 116.4 (d, J＝15 Hz), 114.7, 100.1, 75.5, 61.1, 34.2, 14.6. Anal. calcd for C₂₈H₂₃Cl- FN₅O₄: C 61.37, H 4.23, N 12.78; found C 61.24, H 4.35, N 12.91.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-氯苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9b):白色固体, 产率66%. m.p. 101~102 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.27~7.21 (m, 4H, Ar-H), 6.96 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.34 (s, 2H, CH₂), 4.91 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.0, 167.8, 157.3, 155.2, 147.1, 147.0, 140.3, 137.6, 131.6, 130.3, 129.9, 129.3, 128.9, 128.7, 124.8, 116.6, 114.7, 100.3, 75.5, 61.1, 34.2, 14.5. Anal. calcd for C₂₈H₂₃Cl₂N₅O₄: C 59.58, H 4.11, N 12.41; found C 59.73, H 4.02, N 12.55.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-溴苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9c):白色固体, 产率63%. m.p. 93~95 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.40 (d, J＝9.2 Hz, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.76 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.34 (s, 2H, CH₂), 4.91 (s, 2H, CH₂), 3.60 (s, 3H, CH₃), 2.34 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.0, 167.8, 157.3, 155.8, 147.0, 146.9, 140.3, 137.6, 133.3, 132.9, 131.6, 130.3, 129.3, 128.9, 124.8, 119.4, 117.1, 116.1, 114.7, 100.3, 75.5, 61.1, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₈H₂₃BrClN₅O₄: C 55.23, H 3.81, N 11.50; found C 55.37, H 3.68, N 11.39.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-碘苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9d):白色固体, 产率67%. m.p. 86~88 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, CH＝N), 7.59 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.22 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.65 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 5.34 (s, 2H, CH₂), 4.91 (s, 2H, CH₂), 3.61 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.0, 167.8, 157.3, 156.6, 147.0, 146.9, 140.2, 139.2, 138.8, 137.6, 131.5, 130.4, 129.3, 128.9, 124.8, 117.6, 114.7, 100.4, 86.5, 75.6, 61.1, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₈H₂₃- ClIN₅O₄: C 51.28, H 3.53, N 10.68; found C 51.42, H 3.41, N 10.81.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9e):白色固体, 产率73%. m.p. 72~74 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.27 (d, J＝8.0 Hz, 2H, Ar-H), 7.08 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.76 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 5.33 (s, 2H, CH₂), 4.95 (s, 2H, CH₂), 3.58 (s, 3H, CH₃), 2.36 (s, 3H, CH₃), 2.30 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.0, 167.8, 157.2, 154.7, 148.1, 146.8, 140.8, 137.6, 133.1, 131.7, 130.4, 130.3, 129.3, 128.9, 124.8, 115.1, 114.7, 100.2, 75.5, 61.1, 34.2, 20.6, 14.9. Anal. calcd for C₂₉H₂₆ClN₅O₄: C 64.03, H 4.82, N 12.87; found C 64.16, H 4.68, N 12.99.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-甲氧基苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9f):白色固体, 产率75%. m.p. 74~76 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.76 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.96 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.81 (s, 4H, Ar-H), 5.33 (s, 2H, CH₂), 4.95 (s, 2H, CH₂), 3.77 (s, 3H, OCH₃), 3.59 (s, 3H, CH₃), 2.35 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.0, 167.8, 157.3, 155.8, 150.7, 148.4, 146.8, 140.8, 137.6, 131.7, 130.4, 129.3, 128.9, 124.8, 116.3, 114.9, 114.7, 100.0, 75.5, 61.1, 55.7, 34.2, 14.8. Anal. calcd for C₂₉H₂₆ClN₅O₅: C 62.20, H 4.68, N 12.51; found C 62.06, H 4.81, N 12.40.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-氯苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3-甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9g):白色固体, 产率68%. m.p. 131~133 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.26 (d, J＝9.2 Hz, 2H, Ar-H), 6.97~6.78 (m, 5H, Ar-H), 5.38 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.65 (s, 3H, CH₃), 2.39 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.2, 171.2, 167.7, 155.0, 147.5, 146.7, 146.6, 140.0, 139.9, 137.6, 132.9, 130.0, 129.2, 129.1, 128.9, 124.9, 121.2, 116.8, 115.8, 112.7, 100.5, 76.0, 62.8, 55.9, 34.2, 14.2. Anal. calcd for C₂₉H₂₅- Cl₂N₅O₅: C 58.59, H 4.24, N 11.78; found C 58.72, H 4.36, N 11.91.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-溴苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3-甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9h):白色固体, 产率63%. m.p. 92~94 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.41 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.98~6.76 (m, 5H, Ar-H), 5.38 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.65 (s, 3H, CH₃), 2.39 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.2, 167.7, 155.6, 150.0, 147.3, 146.8, 146.6, 140.0, 137.6, 133.0, 129.2, 128.9, 124.9, 121.2, 117.2, 116.4, 115.8, 112.7, 100.5, 76.0, 62.8, 55.9, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₉H₂₅BrClN₅O₅: C 54.52, H 3.94, N 10.96; found C 54.40, H 3.81, N 11.09.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-碘苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3-甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9i):白色固体, 产率65%. m.p. 98~100 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.60 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.98~6.65 (m, 5H, Ar-H), 5.39 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.64 (s, 3H, CH₃), 2.39 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.2, 167.8, 156.5, , 150.0, 147.2, 146.8, 146.6, 140.1, 138.9, 137.6, 132.9, 129.2, 128.9, 124.9, 121.2, 120.0, 117.6, 115.8, 112.7, 100.5, 86.7, 76.0, 55.9, 34.2, 14.4. Anal. calcd for C₂₉H₂₅ClIN₅O₅: C 50.78, H 3.67, N 10.21; found C 50.63, H 3.55, N 10.35.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-甲氧基苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3-甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9j):无色油状物, 产率68%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.77 (s, 1H, CH＝N), 7.46 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.98~6.85 (m, 3H, Ar-H), 6.81 (s, 4H, Ar-H), 5.37 (s, 2H, CH₂), 4.95 (s, 2H, CH₂), 3.87 (s, 3H, OCH₃), 3.62 (s, 3H, CH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.3, 167.7, 155.8, 150.6, 150.0, 148.6, 146.7, 146.6, 137.6, 133.1, 129.2, 128.9, 124.9, 121.2, 116.4, 115.8, 115.0, 112.8, 100.0, 75.8, 62.8, 55.9, 55.7, 34.2, 14.8. Anal. calcd for C₃₀H₂₈ClN₅O₆: C 61.07, H 4.78, N 11.87; found C 61.22, H 4.65, N 11.75.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-氟苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3, 5-二甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9k):白色固体, 产率65%. m.p. 92~94 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.80 (s, 1H, CH＝N), 7.45 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.99 (t, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.85 (dd, J＝9.2, 4.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.55 (s, 2H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.78 (s, 6H, 2×OCH₃), 3.62 (s, 3H, CH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.6, 167.6, 165.9, 162.3, 158.7 (d, J＝241 Hz), 153.0, 150.0, 147.9, 146.9, 140.7, 137.4, 135.3, 134.5, 129.2, 128.8, 125.1, 116.7, 116.6, 116.4 (d, J＝20 Hz), 105.3, 100.0, 76.3, 64.7, 56.1, 34.3, 14.7. Anal. calcd for C₃₀H₂₇ClFN₅O₆: C 59.26, H 4.48, N 11.52; found C 59.12, H 4.61, N 11.65.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-氯苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3, 5-二甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9l):白色固体, 产率62%. m.p. 80~82 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, CH＝N), 7.45 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.28~7.26 (m, 2H, Ar-H), 6.83 (d, J＝9.2 Hz, 2H, Ar-H), 6.54 (s, 2H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.78 (s, 6H, 2×OCH₃), 3.62 (s, 3H, CH₃), 2.38 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.6, 167.6, 155.2, 153.0, 147.4, 146.9, 140.6, 137.4, 135.3, 134.4, 129.9, 129.2, 128.8, 125.1, 116.7, 105.3, 100.2, 76.3, 64.7, 56.1, 34.3, 14.7. Anal. calcd for C₃₀H₂₇Cl₂N₅O₆: C 57.70, H 4.36, N 11.21; found C 57.85, H 4.25, N 11.07.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-溴苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3, 5-二甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9m):白色固体, 产率61%. m.p. 93~95 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, CH＝N), 7.45 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.41 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.77 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.55 (s, 2H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.78 (s, 6H, 2×OCH₃), 3.61 (s, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.6, 167.6, 155.8, 153.0, 147.3, 146.9, 140.6, 137.4, 135.3, 134.4, 132.9, 129.2, 128.8, 125.1, 117.1, 116.2, 105.3, 100.2, 76.3, 64.7, 56.1, 34.3, 14.7. Anal. calcd for C₃₀H₂₇- BrClN₅O₆: C 53.87, H 4.07, N 10.47; found C 53.75, H 4.16, N 10.61.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-碘苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3, 5-二甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛-肟(9n):白色固体, 产率63%. m.p. 122~124 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.81 (s, 1H, CH＝N), 7.60 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.45 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.66 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.55 (s, 2H, Ar-H), 5.25 (s, 2H, CH₂), 4.92 (s, 2H, CH₂), 3.79 (s, 6H, 2×OCH₃), 3.60 (s, 3H, CH₃), 2.37 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.6, 167.6, 156.6, 153.0, 147.2, 147.0, 140.6, 138.8, 137.4, 135.2, 134.4, 129.2, 128.8, 125.1, 117.6, 105.3, 100.2, 86.5, 76.3, 64.7, 56.1, 34.3, 14.7. Anal. calcd for C₃₀H₂₇ClIN₅O₆: C 50.33, H 3.80, N 9.78; found C 50.20, H 3.92, N 9.91.

  1-甲基-3-甲基-5-(4-甲基苯氧基)-O-{4-[(3-(4-氯苯基)-1, 2, 4-噁二唑-5-基)甲氧基]-(3, 5-二甲氧基)苯甲基}-1H-吡唑-4-甲醛肟(9o):白色固体, 产率65%. m.p. 121~123 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.04 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 7.82 (s, 1H, CH＝N), 7.45 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.09 (d, J＝8.8 Hz, 2H, Ar-H), 6.77 (d, J＝8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.56 (s, 2H, Ar-H), 5.24 (s, 2H, CH₂), 4.95 (s, 2H, CH₂), 3.78 (s, 6H, 2×OCH₃), 3.60 (s, 3H, CH₃), 2.39 (s, 3H, CH₃), 2.30 (s, 3H, CH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 175.6, 167.6, 154.7, 153.0, 148.3, 146.7, 141.1, 137.4, 135.2, 134.6, 133.3, 130.4, 129.2, 128.8, 125.1, 115.1, 105.3, 100.1, 76.2, 64.7, 56.0, 34.2, 20.6, 15.0. Anal. calcd for C₃₁H₃₀ClN₅O₆: C 61.64, H 5.01, N 11.59; found C 61.78, H 4.90, N 11.72.

  3.7   生物活性测试

  杀虫试验方法分别如下:对于化合物, 用分析天平称取一定质量的原药, 用含吐温-80乳化剂的N, N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解配制成母液(w＝1.0%), 然后用蒸馏水稀释备用.每个处理3次重复, 设空白对照.杀虫活性测试所选昆虫分别为粘虫(Oriental armyworm)、蚜虫(Aphis medicaginis)、朱砂叶螨(Tetranychus cinna- barinus)和褐飞虱(Nilaparvata lugens).对照药剂分别为啶虫丙醚(Pyridalyl)、唑螨酯(Fenpyroximate)和吡虫啉(Imidacloprid)^[24].粘虫:采用浸叶碟法.首先, 将适量玉米叶在配好的药液中充分浸润后自然阴干, 放入垫有滤纸的培养皿中, 接粘虫3龄中期幼虫10头/皿, 置于24~27 ℃观察室内培养, 调查药后2 d的死活虫数, 并进行统计.蚜虫、螨虫和褐飞虱:采用喷雾法.首先, 分别将接有蚜虫、朱砂叶螨的蚕豆叶片和接有褐飞虱的水稻苗于Potter喷雾塔下喷雾处理, 处理后朱砂叶螨和褐飞虱置于24~27 ℃观察室内培养, 蚜虫置于20~22 ℃观察室内培养, 2 d后观察结果, 检查死活虫数, 并进行统计分析.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物9a~9o的¹H NMR和¹³C NMR图谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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  图 1  唑螨酯、Tioxazafen、化合物A~E的化学结构式

  Figure 1  Chemical structures of fenpyroximate, tioxazafen and compounds A~E

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  图式 1  目标化合物9的分子设计示意图

  Scheme 1  Design strategy of the target compounds 9

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  图式 2  目标化合物9的合成路线

  Scheme 2  Synthetic route of the target compounds 9

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  表 1  不同反应条件对目标化合物9a合成收率的影响

  Table 1.  Effects of reaction conditions on the synthesis of the title compound 9a

  Entry	n(8a): n(base)	Base	Solvent	Reaction condition	Yield/%
  1	1:1	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  2	1:2	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  3	1:3	NaHCO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	0
  4	1:1	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	21
  5	1:2	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	25
  6	1:3	Na2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	25
  7	1:1	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	23
  8	1:2	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	30
  9	1:3	K2CO3	CH3COCH3	Reflux for 10 h	31
  10	1:1	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	65
  11	1:2	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	70
  12	1:3	K2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	70
  13	1:2	Cs2CO3	CH3CN	Reflux for 10 h	73
  14	1:2	Et3N	CH3CN	Reflux for 10 h	0
  15	1:2	K2CO3	DMF	t＝80 ℃, 10 h	51
  16	1:1	KOH	DMF	t＝80℃, 10 h	0
  17	1:2	KOH	DMF	t＝80 ℃, 10 h	0
  18	1:3	KOH	DMF	t＝80 ℃, 10 h	0

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  表 2  目标化合物9a~9o的杀虫活性(死亡率/%)

  Table 2.  Insecticidal activities (mortality/%) of title compounds 9a~9o

  Compd.	Oriental armyworm				Aphis medicaginis		Tetranychus cinnabarinus (500 μg/mL)	Nilaparvata lugens (500 μg/mL)
  	500 μg/mL	100 μg/mL	20 μg/mL		500 μg/mL	100 μg/mL
  9a	100	70	0		0	—	0	0
  9b	0	—	—		0	—	0	0
  9c	100	30	—		0	—	0	0
  9d	100	0	—		0	—	0	0
  9e	0	—	—		0	—	0	0
  9f	100	20	—		0	—	0	0
  9g	0	—	—		0	—	0	0
  9h	100	60	0		0	—	0	0
  9i	100	70	0		60	0	0	0
  9j	0	—	—		0	—	0	0
  9k	100	20	—		0	—	0	0
  9l	0	—	—		30	—	0	0
  9m	80	0	—		0	—	0	0
  9n	100	20	—		0	—	0	0
  9o	0	—	—		0	—	0	0
  Pyridalyl	100	100	100		—	—	—	—
  Imidacloprid	—	—	—		100	100	—	100
  Fenpyroximate	—	—	—		—	—	100	—
  a — refers to “not tested”.

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