Ni-DBFOX/Ph催化N-α, β-不饱和酰基吡唑与C, N-二芳基硝酮的不对称1, 3-偶极环加成反应

引用本文: 刘迅绅, 李美美, 由君, 刘波. Ni-DBFOX/Ph催化N-α, β-不饱和酰基吡唑与C, N-二芳基硝酮的不对称1, 3-偶极环加成反应[J]. 有机化学, 2017, 37(1): 86-91. doi: 10.6023/cjoc201608019 shu

Citation: Liu Xunshen, Li Meimei, You Jun, Liu Bo. Asymmetric 1, 3-Dipolar Cycloaddition Reaction of C, N-Diarylnitrone with N-α, β-Unsaturated Acylpyrazoles Catalyzed by Ni-DBFOX/Ph[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(1): 86-91. doi: 10.6023/cjoc201608019 shu

Ni-DBFOX/Ph催化N-α, β-不饱和酰基吡唑与C, N-二芳基硝酮的不对称1, 3-偶极环加成反应

刘迅绅 ,
李美美 ,
由君 ^{*,
,} ,
刘波 ^{*,
,}

哈尔滨理工大学化学与环境工程学院绿色化工技术黑龙江省高校重点实验室哈尔滨 150040

通讯作者: 由君, E-mail: youjunjun@126. com; 刘波

基金项目:
国家自然科学基金 21506043

黑龙江省绿色化工技术创新团队 2014TD007

摘要: 报道了（R，R）-4，6-二苯并呋喃二基-2，2'-双-4-苯基噁唑啉镍（Ni-DBFOX）型手性催化剂催化N-α，β-不饱和酰基吡唑与C，N-二芳基硝酮的不对称1，3-偶极环加成反应.研究结果表明，在10%催化剂存在下，反应的区域选择性为95：5，endo/exo选择性为99：1，ee值达到90%以上.对烯烃、硝酮结构、金属盐种类以及催化剂用量对反应的立体选择性影响进行了讨论.

关键词:

English

Asymmetric 1, 3-Dipolar Cycloaddition Reaction of C, N-Diarylnitrone with N-α, β-Unsaturated Acylpyrazoles Catalyzed by Ni-DBFOX/Ph

Liu Xunshen ,
Li Meimei ,
You Jun ^{*,
,} ,
Liu Bo ^{*,
,}

Key Laboratory of Green Chemical Engineering and Technology of College of Heilongjiang Province, College of Chemical and Environmental Engineering, Harbin University of Science and Technology, Harbin 150040

Corresponding author: You Jun, ; Liu Bo,

Received Date: 23 August 2016
Revised Date: 13 September 2016
Fund Project:
the National Natural Science Foundation of China

the Innovative Research Team Foundation of Green Chemical Technology in the University of Heilongjiang Province

Abstract: Using (R, R)-4, 6-dibenzofurandiyl-2, 2'-bis (4-phenyloxazoline)-Ni (Ni-DBFOX) as the catalyst, asymmetric catalytic 3-dipolar cycloaddition reactions between N-α, β-unsaturated acylpyrazoles and C, N-diarylnitrone have been developed with 95% regioselectivity and an endo/exo ratio of 99:1 with >90% ee of the endo-diastereomer.Influence of olefins, nitrone structure, metal type and amount of catalyst on the reaction stereoselectivity was also carefully discussed.

Key words:

图1 二苯并呋喃-2, 2'-双噁唑啉(DBFOX/Ph)型配体

Figure 1. Chiral ligand DBFOX/Ph

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1, 3-偶极环加成反应是合成含五元杂环化合物的常用方法, 目前被广泛用于天然产物的合成和药物研发^[1~5]. 1, 3-偶极环加成反应涉及区域选择性、非对映体及对映体选择性^[6], 如何高选择性地得到单一的目标产物是此反应的研究热点.目前, 已经有大量的用于催化各类1, 3-偶极环加成反应的路易斯酸^{[7, 8]}和手性金属络合物^[9~11]被研究.

1997年, Kashima等^[16]报道了含吡唑类杂环取代基的烯烃^[17~23]在MgBr、ZnBr以及LiBr等金属盐存在下与硝酮的环加成反应, 得到了较好的区域选择性和非对映体选择性, 但没有得到对映体过量值(ee).在本文中, 我们研究了手性DBFOX/Ph配体1的金属络合物催化上述反应的情况, 以考察含1-α, β-不饱和酰基-3, 5-二甲基吡唑在手性催化剂存在下环加成反应的立体选择性.研究结果表明, 在手性DBFOX/Ph金属络合物存在下, 该反应有非常好的立体选择性, 可以得到ee值高达90%以上的环加成反应产物.

在文献报道的众多手性配体中, 1998年Kanemasa等^[12]发现的二苯并呋喃-2, 2'-双噁唑啉(DBFOX/Ph)型配体(1, 图 1)是目前催化不对称1, 3-偶极环加成反应效果最好的催化剂之一.从各种手性金属络合物催化反应的实例分析, 烯烃分子中含有噁唑烷酮这类与催化剂具有良好配位能力的杂环取代基是获得高ee值的关键^[13~15].

1 结果与讨论

手性配体与过渡金属盐同时使用可以使反应的对映异构体选择性得到极大改善. 表 1给出了手性配体1不同添加量时2a与3a反应的结果.手性配体1和高氯酸镍加入1 mol%时(表 1, Entry 4), 产物的ee值达到80%, 但区域选择性与单用高氯酸镍时相比有所降低, 4-位取代异构体为80%, exo选择性为92%.由于金属离子是以配合物的形式存在的, 所以反应速度大大降低, 室温反应10 h转化率才达到与单用高氯酸镍催化剂时的水平.随手性配体1投入量的增加, 反应的对映异构体选择性随之增加, 产物的ee值由添加量为1 mol%时的80%增加到添加量为10 mol%的90%(表 1, Entries 4~7).继续增加手性配体1的添加量至20 mol%, 产物的ee值没有明显变化.

反应温度对反应的立体选择性的影响较小(表 1, Entries 13~14), 与20 ℃条件下的反应结果相比, Ni配合物在0 ℃条件下催化反应的区域选择性、exo选择性以及ee值分别为95%、99%和91%(表 1, Entry 13), 而Zn配合物为催化剂时分别为90%、98%和87%(表 1, Entry 14). Ni配合物仅使反应的对映异构体选择性提高1%, 而Zn配合物的各种立体选择性也仅有小幅度的提高, 但是反应时间却大幅增加, 两种配合物的反应时间均增加了3倍.

除Ni之外, 本文还考察了Zn、Mg、Cu以及Pd等四种金属离子与手性配体1的配合物催化上述反应的性能(表 1, Entries 9~12).结果表明, Zn配合物具有与Ni配合物相近的催化性能, 4-位取代产物的选择性和exo选择性分别为85%和97%, ee值为85% (表 1, Entry 9). Mg和Cu配合物的区域选择性和endo/exo选择性与Ni配合物基本相当或略有提高, 但ee值却有较大幅度的降低. Mg配合物催化反应时, 产物的ee值仅有55% (表 1, Entry 10), 而Cu配合物催化反应时, 尽管区域选择性达到专一的程度, 却只能得到外消旋的产物(表 1, Entry11).比较特殊的是Pd配合物, 它表现出了与前述各种金属离子配合物完全不同的区域选择性和endo/exo选择性, 产物以5-位取代异构体为主, 而endo/exo选择性上也表现出了完全从相反的结果(表 1, Entry12).

手性金属配合物催化剂的加入量对反应时间、区域选择性、exo/endo选择性均有正面影响.反应时间从添加1 mol%时的10 h减小至4 h, 4-位取代产物选择性由80%增加到95%, 而exo选择性提高至99%.比较表 1中Entries 7和8可知, 在手性配体1的加入量达到10 mol%以后, 继续增大加入量对反应几乎没有影响.

将1-丙烯酰基-3, 5-二甲基吡唑(2a)换成1-丁烯酰基-3, 5-二甲基吡唑2a'与3a反应, 产物的区域选择性、endo/exo选择性与(2a)相近, 但是ee值为67%(表 2, Entry15), 远低于2a与3a反应产物的ee值.显然, 端位有取代基的烯烃由于空间位阻增大, 不利于反应的立体选择性.

表2 不同取代基的硝酮和烯烃对反应立体选择性的影响^a Table2. Effect of different structures of nitrones and olefins on reaction stereoselectivity

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Entry	3	Amount/ mol%	Time/ h	4:5	exo-4: endo-4^b	ee^b/% of exo-4
1	3b	-	24	70:30	50:50	0
2	3b	10^c	0.167	100:0	90:10	0
3^d	3b	10^c	12	-	-	-
4	3b	2	10	95:5	＞99	91
5	3b	10	4	97:3	＞99	94
6	3c	10	4	80:20	＞99	20
7	3d	10	4	90:10	＞99	94
8	3e	10	4	＞99	＞99	93
9	3f	10	4	95:5	＞99	＞99
10	3g	10	4	95:5	98:2	85
11	3h	10	4	95:5	＞99	90
12	3i	10	4	90:10	97:3	82
13	3j	10	4	95:5	＞99	94
14	3k	10	4	95:5	＞99	93
15^e	3a	10	12	95:5	97:3	67
^a Reaction conditions: 1 (0.04 mol), Ni (ClO₄)₂•6H₂O (0.04 mol), 4 MS (200 mg), 2a (0.4 mol) and 3 (0.4mol) in dry solvent (CH₂Cl₂ 3.3 mL, i-PrOH 0.3 mL). All of the conversion rate are better than 99%;^bThe 4:5 and endo-4:exo-4 ratios were determined by Preparative thin layer chromatography and HPLC, ee was determined by column chromatog-raphy and HPLC; ^c Only adding metal saltNi (ClO₄)₂•6H₂O; ^d The product is compound 6; ^e Olefin is 2a'.

表2 不同取代基的硝酮和烯烃对反应立体选择性的影响^a
Table2. Effect of different structures of nitrones and olefins on reaction stereoselectivity

在过渡金属盐催化剂存在下, 上述1, 3-偶极环加成反应的速度和选择性有明显改善. 1-丙烯酰基-3, 5-二甲基吡唑(2a)与二苯基硝酮(3a)的环加成反应在不加入催化剂时, 室温反应24 h转化率仅为50%, 且不具有任何的选择性(表 1, Entry 1).加入10 mol%的高氯酸镍为催化剂, 室温下反应10 min转化率达到100%, 得到外消旋的4-位甲酰基吡唑取代的异噁唑产物, 且exo选择性达到90%(表 1, Entry 2).继续延长反应时间至12 h (表 1, Entry 3), 产物与反应体系中的异丙醇发生亲核取代反应, 生成副产物异丙酯exo-6a^[24], 在此后的实验中也得到了类似化合物exo-6b(表 2, Entry 3).

值得注意的是, 反应过程中投料顺序对ee值有较大的影响, 此反应是原位反应, 需先将配体与金属络合后再加入烯烃, 然后室温下搅拌约30 min, 使烯烃与催化剂配位, 再缓慢滴加事先溶于CH₂Cl₂的硝酮溶液, 如果同时投入烯烃和硝酮, 则主要产物exo-4a的ee值下降至80%.

1-α, β-不饱和酰基-3, 5-二甲基吡唑(2)与二芳基硝酮(3)的环加成反应如Eq. 1所示, 它包括区域选择性、exo/endo及对映异构体选择性, 在没有催化剂存在的情况下, 共有8种产物生成.

表1 催化反应的条件筛选^a Table1. Screening of catalytic reaction

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Entry	Metal	Amount^b/mol%	t/℃	Time/h	4:5^c	exo-4:endo-4^c	ee^c/% of exo-4
1	-	-	20	24	50:50	50:50	0
2	Ni (ClO₄)₂	10^d	20	0.167	100:0	90:10	0
3^e	Ni (ClO₄)₂	10^d	20	12	-	-	-
4	Ni (ClO₄)₂	1	20	10	80:20	92:8	80
5	Ni (ClO₄)₂	2	20	10	90:10	97:3	87
6	Ni (ClO₄)₂	5	20	6	90:10	98:2	89
7	Ni (ClO₄)₂	10	20	4	95:5	98:2	90
8	Ni (ClO₄)₂	20	20	4	95:5	99:1	90
9	Zn (CF₃SO₃)₂	10	20	8	85:15	97:3	85
10	Mg (ClO₄)₂	10	20	8	90:10	98:2	55
11	Cu (CF₃SO₃)₂	10	20	8	100:0	85:15	0
12	Pd (CH₃COO)₂	10	20	8	15:85	37:63	0
13	Ni (ClO₄)₂	10	0	16	95:5	99:1	91
14	Zn (CF₃SO₃)₂	10	0	24	90:10	98:2	87
^a Reaction conditions: 2a (0.4 mol) and 3a (0.4 mol) in solvent (CH₂Cl₂ 3.3 mL, i-PrOH 0.3 mL). Conversion rate for Entries 2~14 are greater than 99% and only Entry 1 is 50%; b Add the same amount of 1 and metal salt; c The 4:5 and endo-4:exo-4 ratios were determined by preparative thin layer chromatography and HPLC, ee of exo-4 was determined by column chromatography and HPLC; d Only adding metal salt Ni (ClO₄)₂•6H₂O; e The product is compound 6.

表1 催化反应的条件筛选^a
Table1. Screening of catalytic reaction

加入2 mol%的Ni配合物时, 反应的立体选择性有极大地提高, exo异构体选择性99%以上, ee值达到91%(表 2, Entry 4), Ni配合物的加入量增加到10 mol%时ee值随之提升至94%(表 2, Entry 5), 反应时间也缩短至4 h.

硝酮的苯环上有取代基时, 取代基的电子效应和空间效应对反应的立体选择性有一定影响. 1-(4-氯苯基)-2-苯基硝酮(3d)与2a反应, 其立体选择性与3a的反应相近(表 2, Entry 7), 显然因为4-位取代的氯原子的电子效应及空间效应均较弱.当取代基换成电子效应较强的甲氧基或硝基时, 取代基效应就比较明显了. 1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基硝酮(3f)与2a反应, 产物的ee值可以达99%以上(表 2, Entry 9);而对位甲氧基取代的3g与2a反应时, ee值却降至85%(表 2, Entry 10).当对位的取代基换成吸电子的硝基(3j)时, 产物的ee值达94%(表 2, Entry 13), 而1-(3-硝基苯基)-2-苯基硝酮(3i)与2a反应时, ee值又降至82%(表 2, Entry 12).

为考察不同分子结构的硝酮对1, 3-偶极环加成反应立体选择性的影响, 选取了10种硝酮在手性金属配合物存在下与2a或2a'反应, 结果如表 2所示. 1-(2-萘基)-2-苯基硝酮(3b)与2a在没有催化剂存在下反应结果与二苯基硝酮(3a)与2a的反应结果类似, 仅有一定程度的区域选择性(表 2, Entry 1).加入Ni (ClO4)2为催化剂后, 反应有良好的区域选择性和endo/exo选择性, 且反应时间大大缩短(表 2, Entry 2).

值得注意的是1-(1-萘基)-2-苯基硝酮(3c)和3b均是萘环取代硝酮, 但是由于其取代位置不同造成区域选择性和ee值均有很大的差别, 在相同的反应条件下, 2a与3c的反应产物4-位取代异构体选择性仅为80%, ee值为20%(表 2, Entry 6), 而2a与3b的反应产物分别为97%和94%.合理的解释应该是3c中的萘基具有更大的空间位阻, 降低了硝酮与催化剂间的相互作用, 因而导致较差的立体选择性.

当甲氧基或者硝基处于邻位时, 取代基效应较小, 反应产物的立体选择性与没有取代基时相近. 3e与2a反应, 产物的ee值为93%(表 2, Entry 8); 3h与2a反应, 产物的ee值为90%(表 2, Entry 11).区域选择性和exo/endo选择性也与3a与2a反应相近.

2 结论

二苯并呋喃-2, 2'-双噁唑啉(DBFOX/Ph, 1)是一种对缺电子烯烃2与硝酮3的1, 3-偶极环加成反应具有良好催化作用的手性配体. 10 mol% Ni-DBFOX/Ph配合物为催化剂时, 2a与多种二芳基硝酮在室温下反应可以得到高立体选择性的产物, 大多数反应产物的ee值可达90%以上, 有些产物的ee值可达99%.

研究结果表明, 硝酮芳环上的取代基电子效应及取代基位置对反应的立体选择性有较大影响.间位供电子基和对位吸电子基有利于立体选择性, 间位吸电子基和对位供电子基不利于反应的立体选择性, 邻位取代影响较小.另外, 更换配合物金属离子以及烯烃双键上增加取代基均不利于反应的立体选择性.

3 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR和¹³C NMR用Bruker AVANCE-300 MHz核磁共振谱仪测定, 溶剂为CDCl₃; 高效液相色谱(日本日立公司L-7000), 配有AD-H (4.6 mm×250 mm)、OD-H (4.6 mm×250 mm)、ID-H (4.6mm×250 mm)手性柱; 高分辨质谱用Thermo Q ExactiveOrbitrap检测; 红外光谱用Avatar 370 FT-IR型红外光谱仪(KBr涂膜法)测得.所用的药品和试剂均为市售的分析纯.

3.2 实验方法

取1 (19.5 mg, 0.04 mmol), Ni (ClO₄)₂•6H₂O (14.2 mg, 0.04 mmol)在氮气保护下加入10 mL圆底烧瓶中, 分别量取干燥CH₂Cl₂ (1.5 mL)和i-PrOH (0.3 mL)注入体系, 加入4 MS (200 mg), 抽换氮气三次, 室温下搅拌30 min.取2 (60 mg, 0.4 mmol)用CH₂Cl₂ (0.9 mL)溶解后注入体系, 室温下搅拌1 h.取3a~3k (0.4 mol)用CH₂Cl₂ (0.9 mL)溶解后逐滴加入体系约20 min, 室温下搅拌4 h.加入甲醇, 猝灭反应, 用2 mm硅胶柱滤去4 MS后, 取部分液体进行制备薄层分离, 得4位产物和5位产物的混合物.剩余部分进行柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1]得化合物exo-4.

1-(3-硝基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4i):得123 mg, 无色油状液体, 产率79%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.27 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 4.34~4.38 (m, 1H), 4.63~4.47 (m, 2H), 5.50 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.97~7.06 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1H), 8.57(s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.3, 59.4, 69.8, 70.2, 111.8, 115.1, 122.3, 122.5, 122.7, 129.0, 129.8, 133.2, 144.0, 144.7, 148.6, 149.9, 153.1, 169.9; IR (KBr) ν: 3068, 2962, 2925, 2864, 1724, 1585, 1529, 1488, 1382, 1351, 1258, 1025, 959, 906, 804, 759, 738 cm^-1; HRMS calcd for C₂₁H₂₁N₄O₄ ([M+H]⁺): 393.15628, found 393.15506; HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=26.10 min, t_major=28.57min.

1-(6-甲氧基-2-萘基)-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4k):得143 mg, 无色油状液体, 产率84%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.22 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.33~4.40 (m, 1H), 4.81~4.90 (m, 2H), 5.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.15~7.32 (m, 6H), 7.76~7.85 (m, 3H), 8.05 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.4, 55.3, 59.7, 70.2, 71.2, 105.8, 111.6, 115.5, 119.1, 122.2, 125.5, 125.8, 127.7, 128.9, 128.9, 129.5, 134.2, 136.6, 144.5, 150.8, 152.7, 157.9, 170.7; IR (KBr) ν: 3061, 2968, 2933, 2861, 1732, 1607, 1585, 1484, 1389, 1331, 1266, 1216, 1165, 1031, 963, 857, 759 cm^-1; HRMS calcd for C₂₆H₂₆N₃O₃ ([M+H]⁺): 428.19742, found 428.19727; HPLC analysis [ID-H, hexane/EtOH/Diethylamine (V:V:V=95:5: 0.1), flow rate=1.0 mL/min]: t_minor=7.07 min, t_major=7.58 min.

1-(2-甲氧基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4e):得130 mg, 无色油状液体, 产率86%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.18 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.61 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.72~4.79 (m, 1H), 5.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93~7.04 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27~7.32 (m, 3H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.5, 55.0, 58.2, 67.0, 70.8, 110.0, 111.4, 114.4, 120.8, 121.4, 126.9, 128.4, 128.9, 130.1, 144.2, 150.8, 152.1, 156.2, 171.6; IR (KBr) ν: 3039, 2925, 2872, 2831, 1729, 1601, 1585, 1490, 1377, 1338, 1238, 1030, 963, 752 cm^-1; HRMS calcd for C₂₂H₂₄N₃O₃ ([M + H]⁺): 378.18177, found 378.18143; HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.9 mL/min]: t_minor=13.63 min, t_major=19.17 min.

1-(4-甲氧基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4g):得125 mg, 无色油状液体, 产率83%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.22 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.27 (m, J=7.6, 5.8 Hz, 1H), 4.67~4.80 (m, 2H), 5.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.92~7.00 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.23~7.29 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.3, 55.3, 59.6, 70.1, 70.6, 111.5, 114.2, 115.6, 122.2, 128.3, 128.8, 133.3, 144.5, 150.6, 152.6, 159.1, 170.7; IR (KBr) ν: 3096, 2949, 2925, 2896, 2859, 2831, 1722, 1584, 1511, 1486, 1390, 1336, 1246, 1169, 1033, 963, 849, 761 cm^-1; HRMS calcd for C₂₂H₂₄N₃O₃ ([M+ H]⁺): 378.18177, found 378.18182; HPLC analysis [OD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=20.33 min, t_major=17.00 min.

1-(2-萘基)-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4b):得127 mg, 无色油状液体, 产率80%; ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.27~4.35 (m, 1H), 4.76~4.86 (m, 2H), 5.49~5.51 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.09~7.12 (m, 2H), 7.23~7.28 (m, 2H), 7.49~7.52 (m, 2H), 7.76 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.85~7.92 (m, 3H), 8.07 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.4, 59.7, 70.2, 71.1, 111.6, 115.4, 122.2, 124.9, 125.9, 126.0, 126.3, 127.7, 128.0, 128.9, 133.0, 133.4, 138.9, 144.5, 150.7, 152.7, 170.6; IR (KBr) ν: 3100, 3060, 2926, 2865, 1723, 1596, 1583, 1486, 1388, 1367, 1337, 1322, 1253, 1010, 964, 849, 817 cm^-1; HRMS calcd for _C25H₂₄N₃O₂ ([M+H]⁺): 398.18685, found 398.18515. HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minozr=34.13 min, t_major=38.47 min.

1-(3-甲氧基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4f):得128 mg, 无色油状液体, 产率85%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.23 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.22~4.33 (m, 1H), 4.70~4.81 (m, 2H), 5.37 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.86~6.89 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.20~7.35 (m, 5H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.3, 55.3, 59.7, 70.2, 70.6, 111.6, 112.2, 113.3, 115.2, 119.2, 122.1, 128.8, 129.9, 143.3, 144.5, 150.7, 152.7, 160.1, 170.6; IR (KBr) ν: 3060, 2958, 2929, 2880, 1936, 1842, 1724, 1597, 1586, 1488, 1382, 1337, 1259, 1155, 1041, 967, 906, 759 cm^-1; HRMS calcd for C₂₂H₂₄N₃O₃ ([M+H]⁺): 378.18177, found 378.18158; HPLC analysis [OD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_major=14.22 min.

1-(4-硝基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4j):得133 mg, 无色油状液体, 产率85%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.21 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.30 (dd, J=7.9, 6.7 Hz, 1H), 4.63~4.78 (m, 2H), 5.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.97~7.05 (m, 3H), 7.28 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J=8.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.3, 59.7, 70.1, 111.8, 115.1, 122.5, 124.0, 127.9, 129.0, 144.7, 147.4, 149.1, 150.0, 153.1, 169.9; IR (KBr) ν: 3064, 2929, 2864, 1940, 1723, 1597, 1521, 1489, 1382, 1346, 1262, 1025, 959, 841, 763 cm -1; HRMS calcd for C₂₁H₂₁N₄O₄ ([M+H]⁺): 393.15628, found 393.15604; HPLC analysis [OD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=36.26 min, t_major=41.66 min.

1-苯基-5-(2-萘基)-4-异噁唑啉甲酸异丙酯(exo-6b):得116 mg, 无色油状液体, 产率80%. 1H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.22 (d, J=6.2 Hz, 6H), 3.64 (dd, J=13.5, 6.9 Hz, 1H), 4.37~4.49 (m, 2H), 4.99~5.11 (m, 1H), 5.21 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24~7.29 (m, 2H), 7.50~7.54 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87~7.94 (m, 3H), 8.06 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 21.7, 58.8, 69.0, 69.2, 72.6, 115.2, 122.2, 124.5, 125.6, 126.1, 126.4, 127.7, 128.1, 128.9, 128.9, 133.0, 133.4, 138.7, 150.7, 170.5; IR (KBr) ν: 3057, 2980, 2934, 2875, 1728, 1598, 1488, 1450, 1374, 1237, 1182, 1106, 1031, 895, 819, 756 cm^-1; HRMS calcd for C₂₃H₂₄NO₃ ([M+H]⁺): 362.17562, found 362.17563.

1-(4-氯)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4d):得122 mg, 无色油状液体, 产率80%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.22 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.28 (dd, J=7.8, 6.2 Hz, 1H), 4.64~4.78 (m, 2H), 5.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.97~7.70 (m, 3H), 7.27 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 12.7, 13.2, 58.6, 69.0, 69.1, 110.5, 114.3, 121.2, 127.4, 127.8, 127.9, 132.3, 139.0, 143.5, 149.3, 151.7, 169.3; IR (KBr) ν: 3062, 3034, 2962, 2928, 2875, 1723, 1597, 1586, 1489, 1452, 1410, 1382, 1359, 1337, 1257, 1090, 1027, 1014, 963, 913, 812, 759 cm^-1; HRMS calcd for C₂₁H₂₁ClN₃O₂ ([M+H]⁺): 382.13223, found 382.13214; HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=21.20 min, t_major=22.93 min.

辅助材料(Supporting Information) 所有产物的¹H NMR, ¹³C NMR, IR以及HPLC等谱图数据.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

1-(1-萘基)-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4c):得111 mg, 无色油状液体, 产率70%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.14 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 4.37 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.71~4.77 (m, 1H), 4.88 (t, J=8.4Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.18 (d, J=4.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.53~7.61 (m, 3H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.7 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.8, 14.4, 55.3, 59.7, 70.2, 71.2, 105.8, 111.6, 115.5, 119.1, 122.2, 125.5, 125.8, 127.7, 128.9, 128.9, 129.5, 134.2, 136.57, 144.5, 150.8, 152.7, 157.9, 170.7; IR (KBr) ν: 3058, 2965, 2927, 2874, 1936, 1720, 1597, 1489, 1379, 1360, 1319, 1256, 1065, 1028, 963, 910, 801, 777 cm^-1; HRMS calcd for C₂₅H₂₄N₃O₂ ([M+H]⁺): 398.18685, found 368.18655; HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=11.71 min, t_major=14.01 min.

1-(2-硝基)苯基-5-苯基-4-(3, 5-二甲基-2-吡唑酰基)异噁唑啉(exo-4h):得133 mg, 无色油状液体, 产率85%. ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 2.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.27 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.78~4.84 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.04 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.96~7.07 (m, 3H), 7.28~7.33 (m, 2H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7Hz, 1H), 8.07 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J=8.0Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) δ: 13.7, 14.4, 58.8, 67.6, 70.7, 111.6, 114.4, 122.0, 124.9, 128.5, 129.1, 129.8, 134.2, 137.9, 144.7, 147.3, 149.5, 152.5, 170.6; IR (KBr) ν: 3068, 3039, 2978, 2927, 2873, 1728, 1597, 1525, 1489, 1435, 1382, 1338, 1254, 1174, 1135, 1026, 962, 762 cm^-1; HRMS calcd for C₂₁H₂₁N₄O₄ ([M+H]⁺): 393.15628, found 393.15610; HPLC analysis [AD-H, hexane/i-PrOH (V:V=99:1), flow rate=0.8 mL/min]: t_minor=34.58 min, t_major=27.55 min.

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  Jensen, K.-B.; Gothelf, K.-V.; Jørgensen, K.-V. Helv. Chim. Acta 1997, 80, 2039. doi: 10.1002/hlca.v80:7

图 1 二苯并呋喃-2, 2'-双噁唑啉(DBFOX/Ph)型配体

Figure 1 Chiral ligand DBFOX/Ph

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表 1 催化反应的条件筛选^a

Table 1. Screening of catalytic reaction

Entry	Metal	Amount^b/mol%	t/℃	Time/h	4:5^c	exo-4:endo-4^c	ee^c/% of exo-4
1	-	-	20	24	50:50	50:50	0
2	Ni (ClO₄)₂	10^d	20	0.167	100:0	90:10	0
3^e	Ni (ClO₄)₂	10^d	20	12	-	-	-
4	Ni (ClO₄)₂	1	20	10	80:20	92:8	80
5	Ni (ClO₄)₂	2	20	10	90:10	97:3	87
6	Ni (ClO₄)₂	5	20	6	90:10	98:2	89
7	Ni (ClO₄)₂	10	20	4	95:5	98:2	90
8	Ni (ClO₄)₂	20	20	4	95:5	99:1	90
9	Zn (CF₃SO₃)₂	10	20	8	85:15	97:3	85
10	Mg (ClO₄)₂	10	20	8	90:10	98:2	55
11	Cu (CF₃SO₃)₂	10	20	8	100:0	85:15	0
12	Pd (CH₃COO)₂	10	20	8	15:85	37:63	0
13	Ni (ClO₄)₂	10	0	16	95:5	99:1	91
14	Zn (CF₃SO₃)₂	10	0	24	90:10	98:2	87
^a Reaction conditions: 2a (0.4 mol) and 3a (0.4 mol) in solvent (CH₂Cl₂ 3.3 mL, i-PrOH 0.3 mL). Conversion rate for Entries 2~14 are greater than 99% and only Entry 1 is 50%; b Add the same amount of 1 and metal salt; c The 4:5 and endo-4:exo-4 ratios were determined by preparative thin layer chromatography and HPLC, ee of exo-4 was determined by column chromatography and HPLC; d Only adding metal salt Ni (ClO₄)₂•6H₂O; e The product is compound 6.

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表 2 不同取代基的硝酮和烯烃对反应立体选择性的影响^a

Table 2. Effect of different structures of nitrones and olefins on reaction stereoselectivity

Entry	3	Amount/ mol%	Time/ h	4:5	exo-4: endo-4^b	ee^b/% of exo-4
1	3b	-	24	70:30	50:50	0
2	3b	10^c	0.167	100:0	90:10	0
3^d	3b	10^c	12	-	-	-
4	3b	2	10	95:5	＞99	91
5	3b	10	4	97:3	＞99	94
6	3c	10	4	80:20	＞99	20
7	3d	10	4	90:10	＞99	94
8	3e	10	4	＞99	＞99	93
9	3f	10	4	95:5	＞99	＞99
10	3g	10	4	95:5	98:2	85
11	3h	10	4	95:5	＞99	90
12	3i	10	4	90:10	97:3	82
13	3j	10	4	95:5	＞99	94
14	3k	10	4	95:5	＞99	93
15^e	3a	10	12	95:5	97:3	67
^a Reaction conditions: 1 (0.04 mol), Ni (ClO₄)₂•6H₂O (0.04 mol), 4 MS (200 mg), 2a (0.4 mol) and 3 (0.4mol) in dry solvent (CH₂Cl₂ 3.3 mL, i-PrOH 0.3 mL). All of the conversion rate are better than 99%;^bThe 4:5 and endo-4:exo-4 ratios were determined by Preparative thin layer chromatography and HPLC, ee was determined by column chromatog-raphy and HPLC; ^c Only adding metal saltNi (ClO₄)₂•6H₂O; ^d The product is compound 6; ^e Olefin is 2a'.

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142