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胃蛋白酶催化合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物

谢宗波 ,  张士国 ,  姜国芳 ,  梁萌 ,  乐长高

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引用本文: 谢宗波, 张士国, 姜国芳, 梁萌, 乐长高. 胃蛋白酶催化合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物[J]. 有机化学, 2017, 37(2): 514-519. doi: 10.6023/cjoc201606030 shu
Citation:  Xie Zongbo, Zhang Shiguo, Jiang Guofang, Liang Meng, Le Zhanggao. Pepsin-Catalyzed Synthesis of 2, 3-Dihydroquinazolin-4(1H)-one Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2017, 37(2): 514-519. doi: 10.6023/cjoc201606030 shu

胃蛋白酶催化合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物

  • a.

    东华理工大学 江西省质谱科学与仪器2011协同创新中心 南昌 330013

  • b.

    东华理工大学应用化学系 南昌 330013

    • 通讯作者: 姜国芳, gfjiang@ecit.cn; 乐长高, zhgle@ecit.cn
  • 基金项目:

    国家自然科学基金 21462001

    长江学者和创新团队发展计划 IRT13054

    江西省自然科学基金 20142BAB203008

    国家自然科学基金 21465002

摘要: 在乙醇溶剂中，考察了不同的酶对2-氨基苯甲酰胺与醛类物质环缩合反应的催化性能，确定胃蛋白酶为最佳的催化剂.然后对反应温度、酶用量、底物的物质的量比、反应时间等影响因素进行优化，确定了最佳的反应条件：在65℃温度下，10 mg胃蛋白酶可以高效催化2-氨基苯甲酰胺与芳香醛及脂肪醛的反应，合成了一系列2，3-二氢喹唑啉-4（1H）-酮衍生物.

English

  • 

    2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物广泛分布在天然产物及药物分子中, 具有多种生物及药理活性.因此, 探究其合成方法具有重要的意义.所报道的合成方法中, 多数是通过酸性催化剂催化邻氨基苯甲酰胺与醛的环缩合反应来实现的, 如ZrCl4[1]、CuCl2[2]、TiCl4/Zn[3]、NH4Cl[4]、杂多酸[5]、琥珀亚酰胺-N-磺酸[6]、对甲苯磺酸[7]、三氯乙酸[8]、2-吗啉乙磺酸[9]等.近些年, 离子液体[10]、十二水合硫酸铝钾[11]、硅胶硫酸[12]、纳米硫酸氧化锆[13]、β-环糊精-SO3H14]、PEG-400[15]等一些较为绿色的催化剂也被报道.但这些合成方法与绿色有机合成目标相比还有不足之处, 如催化剂的制作过程较为复杂, 催化剂回收率低且活性损失较大, 实验条件要求较高、操作复杂、反应时间长等.

    随着绿色化学这一概念在有机合成中的不断深入和强化, 探究绿色化的有机合成方法成了研究人员的首选方向.近年来, 生物催化剂在化学合成中的应用不断增多, 酶往往以其高度的底物专一性和极高的催化效率受到研究者们的青睐, 但很大程度上忽略了酶的非专一性, 也就是酶的非天然催化剂能力.据文献报道, 水解酶已经被用于催化多种非传统的有机反应, 如2003年Berglund等[16]以南极假丝酵母脂肪酶为催化剂催化aldol反应, 随后D-氨基酰化酶[17]和猪胰脂肪酶[18]也分别被报道用于催化芳香醛与酮之间的aldol反应. 2006年, Purkarthofer等[19]用醇腈酶催化Henry反应, Cai课题组[20]在2011年报道了脂肪酶催化的Michael加成反应. 2015年, 莫婷等[21]报道了4-香豆酰辅酶A连接酶 (4-Coumarate coenzyme A ligase, 4 CL) 和查尔酮合成酶 (Chalcone synthase, CHS) 组合催化合成黄酮及4-羟基-δ-内酯类化合物. Lin[12]、Berglund[13]和Gupta[14]等先后对酶的非专一性及其应用进行了综述.为了进一步研究酶的非专一性, 以及拓展生物催化剂在有机合成中的应用范围, 本文研究了胃蛋白酶催化邻氨基苯甲酰胺与醛的环缩合反应 (Eq. 1).通过对酶源、酶量、温度、底物适应范围等反应条件的优化, 最终确定在乙醇溶剂中和65 ℃的温度条件下, 以10 mg胃蛋白酶为催化剂催化邻氨基苯甲酰胺与芳香醛 (或脂肪醛) 的环化反应, 合成了一系列喹唑啉酮衍生物.

    1   结果与讨论

    选择4-甲基苯甲醛与邻氨基苯甲酰胺的环缩合反应为模板反应, 对酶、反应温度、酶量、底物的物质的量比等影响因素进行了优化, 以确定最佳的反应条件.

    1.1   不同酶的催化效果

    首先探索了不同种类的水解酶对模板反应的催化性能, 11种酶被用于实验研究, 结果见表 1.从表 1可以看出, 胃蛋白酶 (Pepsin) 显示出较强的催化能力, 获得了33%的产物收率 (表 1, Entry 4), 胰蛋白酶 (Trypsin from bovine pancreas) 获得了25%的收率 (表 1, Entry 2);而其他的水解酶, 如碱性蛋白酶 (Alkaline protease)、木瓜蛋白酶 (Papain)、佐氏曲霉蛋白酶 (Protease from Aspergillus saitoi)、洋葱假单胞菌脂肪酶 (Amano lipase PS from Burkholderi acepacia)、猪胰腺脂肪酶 (Lipase from porcine pancreas)、蜂蜜曲霉酰化酶 (Acylase l, from Aspergillus melleus)、纤维素酶 (Cellulase)、木聚糖酶 (Xylanase)、果胶酶 (Pectinase) 均未能表现出明显的催化效果 (表 1, Entries 1, 3, 5~11).为了进一步验证胃蛋白酶的催化能力, 我们用牛血清蛋白 (BSA)、失活的胃蛋白酶 (Denatured Pepsin) 催化模板反应 (表 1, Entries 12~13), 所得结果均与空白试验 (表 1, Entry 14) 相近.通过这两组对照试验, 排除了氨基酸催化反应的可能性, 确定胃蛋白酶独特的构象及活性中心对催化模板反应是必需的.因此, 选择胃蛋白酶为最佳催化剂进行下一步的研究.

    表 1  不同酶的催化剂活性a Table 1.  Catalytic activities of different enzymes
    表选项

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    Entry Enzyme Yieldb/%
    1 Alkaline protease 20
    2 Trypsin from bovine pancreas 25
    3 Papain 19
    4 Pepsin from porcine gastric mucosa 36
    5 Protease from Aspergillus saitoi 22
    6 Amano lipase PS from Burkholderi acepacia 21
    7 Lipase from porcine pancreas 20
    8 Acylase l, from Aspergillus melleus 24
    9 Cellulase 19
    10 Xylanase 17
    11 Pectinase 21
    12 BSA 21
    13 Denatured Pepsinc 22
    14 No enzyme 21
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1 mmol), enzyme (20 mg) and ethanol (10 mL), stirred at 40 ℃ for 2 h; bisolated yield; c pretreated with urea solution.
    表 1  不同酶的催化剂活性a
    Table 1.  Catalytic activities of different enzymes

    1.2   温度对反应的影响

    对于酶促反应来说, 温度是一个极其重要的影响因素, 它不仅影响酶的构象及活性, 也会影响反应的速率.接下来探索了温度对反应的影响, 结果如表 2所示.从表 2可以看出, 从30 ℃至65 ℃, 随着温度的升高产率从18%增加至71%(表 2, Entries 1~6), 但在70 ℃时, 产率降至63%(表 2, Entry 7), 这可能是因为酶长时间处于70 ℃的温度下, 其蛋白质结构发生变化而导致酶活性损失, 催化能力降低.所以选择65 ℃为最佳反应温度.

    表 2  温度对模板反应的影响a Table 2.  Effect of temperature on the model reaction
    表选项

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    Entry Temperature/℃ Yieldb/%
    1 30 18
    2 40 34
    3 50 49
    4 55 58
    5 60 64
    6 65 71
    7 70 63
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1 mmol), pepsin (20 mg) and ethanol (10 mL), 2 h; bisolated yield.
    表 2  温度对模板反应的影响a
    Table 2.  Effect of temperature on the model reaction

    1.3   底物物质的量比对反应的影响

    底物物质的量比也是影响反应的一个重要因素.胃蛋白酶在65 ℃的条件下, 不同物质的量比的2-氨基苯甲酰胺与4-甲基苯甲醛反应2 h, 结果如表 3所示. 2-氨基苯甲酰胺与4-甲基苯甲醛的物质的量比为1:1时产率为71%(表 3, Entry 1), 物质的量比为1:1.2时产率增加至84%(表 3, Entry 2);而4-甲基苯甲醛的量继续增加至物质的量比为1:1.4时产率高达95%(表 3, Entry 3), 当物质的量比分别为1:1.6和1:1.8时产率差别已不太明显 (表 3, Entries 4~5), 因此选择底物物质的量比为1:1.6进行反应条件的进一步优化.

    表 3  底物物质的量比对模板反应的影响a Table 3.  Effect of molar ratio on the model reaction
    表选项

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    Entry Molar ratiob Yieldc/%
    1 1:1.0 71
    2 1:1.2 84
    3 1:1.4 95
    4 1:1.6 97
    5 1:1.8 97
    aReaction conditions: pepsin (20 mg) and ethanol (10 mL), stirred at 65 ℃ for 2 h; b2-aminobenzamide (1 mmol), 2-aminobenzamide: 4-methylben-zaldehyde (mmol : mmol); c isolated yield.
    表 3  底物物质的量比对模板反应的影响a
    Table 3.  Effect of molar ratio on the model reaction

    1.4   酶用量对反应的影响

    接下来探索了酶用量对反应的影响, 结果如表 4所示.无催化剂条件下仅得到了69%的收率 (表 4, Entry 1), 当加入5 mg胃蛋白酶作催化剂时, 产物的收率显著增加至94% (表 4, Entry 2).从这一数据可以看出, 胃蛋白酶对反应具有很好的催化能力.继续增加胃蛋白酶用量至10 mg, 收率提高到98%(表 4, Entry 3).当酶用量为15和20 mg时, 产物的收率分别为98%和97%.所以, 最终选择10 mg的胃蛋白酶作催化剂进行下一步实验.

    表 4  酶用量对模板反应的影响a Table 4.  The effect of enzyme loading on the model reaction
    表选项

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    Entry Enzyme loading/mg Yieldb/%
    1 0 69
    2 5 94
    3 10 98
    4 15 98
    5 20 97
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1.6 mmol) and ethanol (10 mL), stirred at 65 ℃ for 2 h; bisolated yield.
    表 4  酶用量对模板反应的影响a
    Table 4.  The effect of enzyme loading on the model reaction

    1.5   底物拓展

    通过以上实验, 确立了模板反应的最佳实验条件.接下来研究了胃蛋白酶对底物的适用范围, 结果如表 5所示.从表中可以看到, 芳香醛苯环上的取代基对反应并无太大影响, 无论是吸电子基团还是供电子基团均获得了较好的收率, 如含有4-Cl、2-Cl、3-Br、2-Br取代基的芳香醛的产率分别为91%、85%、89%、91%(表 5, Entries 4~7), 苯环上含有供电子基团的芳香醛作为反应底物所获得的产物收率分别为98%、96%、94%、95%、92%、98%(表 5, Entries 2~3, 8~10, 12).另外, 在胃蛋白酶的催化下, 脂肪醛也能与2-氨基苯甲酰胺反应, 如正己醛与2-氨基苯甲酰胺反应3 h, 得到了89%的产物收率 (表 5, Entry 14);而以辛醛为反应底物时, 反应2 h即可获得95%的产率 (表 5, Entry 15).总之, 胃蛋白酶不仅能催化芳香醛与邻氨基苯甲酰胺的环缩合反应, 而且对脂肪醛也具有较好的催化活性, 均获得了较高的产物收率.

    表 5  酶促环缩合反应合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物a Table 5.  Reactant scope of the cyclocondensation reaction for the synthesis of 2, 3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives
    表选项

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    Entry R Time/h Compd. Yieldb/%
    1 C6H5 2 a 91
    2 4-CH3C6H4 2 b 98
    3 3-CH3C6H4 2 c 96
    4 4-ClC6H4 2 d 91
    5 2-ClC6H4 2 e 85
    6 3-BrC6H4 2 f 89
    7 2-BrC6H4 2 g 91
    8 4-CH3OC6H4 2 h 94
    9 3-HOC6H4 2 i 95
    10 2-HOC6H4 2 j 92
    11 4-(CH3)2NC6H4 2 k 85
    12 4-HO-3-CH3OC6H3 2 l 98
    13 CH＝CHC6H4 3 m 84
    14 n-C5H11 3 n 89
    15 n-C7H15 2 o 95
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), aldehyde (1.6 mmol), pepsin (10 mg), ethanol (10 mL), at 65 ℃; bisolated yield.
    表 5  酶促环缩合反应合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物a
    Table 5.  Reactant scope of the cyclocondensation reaction for the synthesis of 2, 3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives

    2   结论

    本文发展了一种通过胃蛋白酶催化2-氨基苯甲酰胺与芳香醛 (或脂肪醛) 的环缩合反应来合成2, 3-二氢喹唑啉-4-(1H)-酮衍生物的绿色方法, 这一合成方法操作简便、产物收率高、反应条件温和, 且胃蛋白酶与化学催化剂相比具有无毒无害、可生物降解等优点.

    3   实验部分

    3.1   仪器与试剂

    德国Bruker公司的AV-400核磁共振仪; 上海精密科学仪器有限公司的WRS-1B型数字熔点仪.所有试剂均为化学纯或分析纯, 其中2-氨基苯甲酰胺使用前经过了重结晶处理. Alkaline protease (酶活200 U/mg, 批号: 52014), Papain (酶活800 U/mg), Cellulase (酶活50 U/mg), Xylanase (酶活50 U/mg) 和Pectinase (100 U/mg) 购买于江苏锐阳生物科技有限公司. Trypsin from bovine pancreas (酶活≥2500 U/mg, 批号: 29915), Lipase from porcine pancreas (酶活100 U/mg) 和Albumin from bovine serum (BSA, 批号: 46769) 购买于阿拉丁试剂 (上海) 有限公司. Protease from Aspergillus saitoi(酶活≥0.6 U/mg), Pepsin from porcine gastric mucosa (酶活601 U/mg), Amano lipase PS from Burkholderi acepacia(酶活30 U/mg) 和Acylase I from Aspergillus melleus(酶活0.72 U/mg) 购买于Sigma Aldrich Co. LLC.

    3.2   实验方法

    在25 mL的圆底烧瓶中, 加入1 mmol的2-氨基苯甲酰胺、1.6 mmol的醛、10 mg胃蛋白酶和10 mL乙醇, 磁力搅拌下于油浴中加热, 薄层色谱 (TLC) 跟踪反应进程[展开剂V(氯仿):V(乙酸乙酯)＝4:1].反应结束后向反应瓶中加入15 mL蒸馏水, 待反应液冷却后, 过滤所得不溶性固体即为目标产物.所得的粗产品可通过重结晶 (80%乙醇水溶液) 进行进一步纯化.

    2-苯基-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (a):白色固体. m.p. 226 ℃(文献值[9]: 224~226 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (s, 1H), 7.62 (t, J＝8.5 Hz, 1H), 7.55~7.45 (m, 2H), 7.36 (ddd, J＝10.7, 9.9, 5.3 Hz, 3H), 7.30~7.20 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.76 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J＝6.9 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.15, 148.30, 142.09, 133.86, 128.93, 128.81, 127.84, 127.28, 117.64, 115.36, 114.89, 66.97.

    2-(4-甲基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (b):白色固体. m.p. 227~228 ℃(文献值[25]: 225~227 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.28~7.14 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.74 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.12, 148.38, 139.13, 138.19, 133.73, 129.28, 127.81, 127.26, 117.54, 115.47, 114.88, 66.85, 21.19.

    2-(3-甲基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (c):白色固体. m.p. 204 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30~7.20 (m, 3H), 7.15 (t, J＝9.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.74 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.08, 148.37, 141.99, 137.89, 133.75, 129.55, 128.71, 127.97, 127.82, 124.49, 117.55, 115.39, 114.85, 67.10, 21.54.

    2-(4-氯苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (d):白色固体. m.p. 202 ℃(文献值[10d]: 205~207 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (s, 1H), 7.62 (t, J＝8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.29~7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.68 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ: 163.97, 148.12, 141.15, 133.87, 133.45, 129.22, 128.78, 127.84, 117.76, 115.42, 114.94, 66.24.

    2-(2-氯苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (e):白色固体. m.p. 208~209 ℃(文献值[10d]: 207~209 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (s, 1H), 7.67 (dd, J＝8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.53~7.46 (m, 1H), 7.44~7.36 (m, 2H), 7.30~7.22 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.77 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.72 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ: 164.11, 148.12, 138.36, 133.91, 132.33, 130.76, 130.06, 129.21, 127.93, 127.85, 117.93, 115.16, 115.04, 64.18.

    2-(3-溴苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (f):白色固体. m.p. 190~191 ℃(文献值[10d]: 227~228 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.30~7.16 (m, 2H), 6.76 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.69 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 163.89, 147.96, 145.10, 133.95, 131.64, 131.06, 130.12, 127.84, 126.25, 122.07, 117.81, 115.36, 114.94, 65.99.

    2-(2-溴苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (g):白色固体. m.p. 179~182 ℃(文献值[25]: 172~173 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.72~7.63 (m, 3H), 7.45 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 7.33 (td, J＝7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.30~7.23 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80~6.68 (m, 2H), 6.10 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.11, 148.17, 139.61, 133.91, 133.27, 131.18, 129.60, 128.54, 127.86, 122.69, 118.00, 115.19, 115.09, 66.86.

    2-(4-甲氧基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (h):白色固体. m.p. 188~189 ℃(文献值[25]: 181~183 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (d, J＝18.3 Hz, 1H), 7.66~7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.28~7.19 (m, 1H), 6.99 (d, J＝18.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.67 (t, J＝7.3 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.74 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.17, 159.91, 148.48, 133.94, 133.71, 128.68, 127.82, 117.56, 115.47, 114.88, 114.11, 66.77, 55.64.

    2-(3-羟基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (i):白色固体. m.p. 206~207 ℃(文献值[14]: 215~217 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.61 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.28~7.20 (m, 1H), 7.20~7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.72 (dd, J＝12.3, 8.8 Hz, 2H), 6.66 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 163.99, 157.82, 148.28, 143.69, 133.75, 129.79, 127.81, 117.91, 117.46, 115.81, 115.33, 114.81, 114.12, 66.94.

    2-(2-羟基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (j):白色固体. m.p. 223~225 ℃(文献值[9]: 220~221 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.26~7.18 (m, 1H), 7.18~7.10 (m, 1H), 6.86 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 6.83~6.71 (m, 3H), 6.66 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.47, 155.04, 148.57, 133.66, 129.73, 127.79, 127.69, 127.64, 119.25, 117.48, 115.82, 115.26, 115.02, 61.70.

    2-(4-二甲氨基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (k):白色固体. m.p. 215~217 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.09 (d, J＝14.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J＝6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J＝8.7 Hz, 2H), 7.26~7.18 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75~6.69 (m, 3H), 6.66 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 2.88 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ: 164.30, 151.18, 148.68, 133.60, 129.12, 128.17, 127.80, 117.41, 115.51, 114.85, 112.40, 67.11.

    2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (l):白色固体. m.p. 224~225 ℃(文献值[9]: 227~228 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.29~7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J＝1.7 Hz, 1H), 6.98~6.93 (m, 1H), 6.89 (dd, J＝8.1, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J＝8.0, 5.5 Hz, 2H), 6.68 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.28, 148.66, 147.88, 147.37, 133.68, 132.39, 127.82, 120.10, 117.58, 115.49, 115.38, 114.89, 111.58, 67.30, 56.07.

    (E)-2-苯乙烯基-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (m):白色固体. m.p. 173~175 ℃(文献值[14]: 155~157 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.15 (d, J＝6.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J＝7.4 Hz, 2H), 7.30~7.22 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.77 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.72~6.64 (m, 2H), 6.38 (dd, J＝15.8, 6.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J＝6.7 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ: 163.86, 148.26, 136.18, 133.71, 132.12, 129.55, 129.20, 128.82, 128.61, 128.11, 127.85, 127.12, 117.61, 115.34, 115.01, 66.30.

    2-正戊基-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (n):白色固体. m.p. 154~155 ℃(文献值[14]: 160~162 ℃); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.90 (s, 1H), 7.62~7.54 (m, 1H), 7.27~7.15 (m, 1H), 6.74 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.69 (t, J＝5.1 Hz, 1H), 1.70~1.55 (m, 2H), 1.50~1.36 (m, 2H), 1.35~1.14 (m, 5H), 0.93~0.76 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.42, 148.99, 133.49, 127.81, 117.32, 115.48, 114.83, 64.91, 35.46, 31.65, 23.39, 22.55, 14.36.

    2-正庚基-2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮 (o):白色固体. m.p. 158~159 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 6.65 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (t, J＝5.1 Hz, 1H), 1.66~1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.26 (s, 8H), 0.86 (t, J＝6.5 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ: 164.41, 148.98, 133.48, 127.81, 117.32, 115.48, 114.82, 64.90, 35.50, 31.66, 29.37, 29.13, 23.70, 22.56, 14.41.

    辅助材料 (Supporting Information)合成化合物的核磁谱图.这些材料可以免费从本刊网站 (http://sioc-journal.cn/) 上下载.

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  • 表 1  不同酶的催化剂活性a

    Table 1.  Catalytic activities of different enzymes

    Entry Enzyme Yieldb/%
    1 Alkaline protease 20
    2 Trypsin from bovine pancreas 25
    3 Papain 19
    4 Pepsin from porcine gastric mucosa 36
    5 Protease from Aspergillus saitoi 22
    6 Amano lipase PS from Burkholderi acepacia 21
    7 Lipase from porcine pancreas 20
    8 Acylase l, from Aspergillus melleus 24
    9 Cellulase 19
    10 Xylanase 17
    11 Pectinase 21
    12 BSA 21
    13 Denatured Pepsinc 22
    14 No enzyme 21
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1 mmol), enzyme (20 mg) and ethanol (10 mL), stirred at 40 ℃ for 2 h; bisolated yield; c pretreated with urea solution.
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    表 2  温度对模板反应的影响a

    Table 2.  Effect of temperature on the model reaction

    Entry Temperature/℃ Yieldb/%
    1 30 18
    2 40 34
    3 50 49
    4 55 58
    5 60 64
    6 65 71
    7 70 63
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1 mmol), pepsin (20 mg) and ethanol (10 mL), 2 h; bisolated yield.
    下载: 导出CSV

    表 3  底物物质的量比对模板反应的影响a

    Table 3.  Effect of molar ratio on the model reaction

    Entry Molar ratiob Yieldc/%
    1 1:1.0 71
    2 1:1.2 84
    3 1:1.4 95
    4 1:1.6 97
    5 1:1.8 97
    aReaction conditions: pepsin (20 mg) and ethanol (10 mL), stirred at 65 ℃ for 2 h; b2-aminobenzamide (1 mmol), 2-aminobenzamide: 4-methylben-zaldehyde (mmol : mmol); c isolated yield.
    下载: 导出CSV

    表 4  酶用量对模板反应的影响a

    Table 4.  The effect of enzyme loading on the model reaction

    Entry Enzyme loading/mg Yieldb/%
    1 0 69
    2 5 94
    3 10 98
    4 15 98
    5 20 97
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), 4-methylbenzaldehyde (1.6 mmol) and ethanol (10 mL), stirred at 65 ℃ for 2 h; bisolated yield.
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    表 5  酶促环缩合反应合成2, 3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮衍生物a

    Table 5.  Reactant scope of the cyclocondensation reaction for the synthesis of 2, 3-dihydroquinazolin-4(1H)-one derivatives

    Entry R Time/h Compd. Yieldb/%
    1 C6H5 2 a 91
    2 4-CH3C6H4 2 b 98
    3 3-CH3C6H4 2 c 96
    4 4-ClC6H4 2 d 91
    5 2-ClC6H4 2 e 85
    6 3-BrC6H4 2 f 89
    7 2-BrC6H4 2 g 91
    8 4-CH3OC6H4 2 h 94
    9 3-HOC6H4 2 i 95
    10 2-HOC6H4 2 j 92
    11 4-(CH3)2NC6H4 2 k 85
    12 4-HO-3-CH3OC6H3 2 l 98
    13 CH＝CHC6H4 3 m 84
    14 n-C5H11 3 n 89
    15 n-C7H15 2 o 95
    aReaction conditions: 2-aminobenzamide (1 mmol), aldehyde (1.6 mmol), pepsin (10 mg), ethanol (10 mL), at 65 ℃; bisolated yield.
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  • 收稿日期:  2016-06-20
  • 修回日期:  2016-09-17
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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