English

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  基于此, 在前期研究中, 本课题组依据生物活性叠加原理, 将哌嗪与查尔酮母核连接起来, 并对环上的NH基团进行衍生化.活性结果表明, 当哌嗪环上N-H被苯乙酮取代时, 其细胞毒活性明显增强^[16], 如图 1所示.

  为了进一步研究哌嗪环上不同取代基对查尔酮-哌嗪结合物抗肿瘤活性的影响, 本研究在前期工作基础上, 采用活性亚结构拼接的方法, 以对二甲氨基苯甲醛与2-溴-4'-氟苯乙酮为原料出发, 经羟醛缩合、脱水、取代反应生成4-二甲氨基-4'-(1-哌嗪基)查尔酮(2)后, 再通过取代反应, 设计合成了10个未见报道的含取代哌嗪的查尔酮衍生物3a~3j (Scheme 1).化合物结构经¹H NMR、¹³C NMR和HRMS确证.采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法初步测试了化合物的体外抗肿瘤活性(人宫颈癌细胞Hela, 人肺癌细胞A549和人胃癌细胞SGC7901).结果表明, 部分化合物对肿瘤细胞株表现出良好的抑制活性.特别是化合物3i, 对Hela, A549和SGC7901的IC₅₀值分别为16.45, 0.19和0.78 μmol/L, 有待作进一步研究.

  查尔酮是一类以二芳基取代的α, β-不饱和酮为基本骨架的化合物, 在自然界分布十分广泛^[1~3].查尔酮类化合物分子结构独特, 含有多个反应中心, 可以与多种受体结合, 从而表现出广泛的生物活性, 是一类非常重要的有机合成及药物合成中间体^[4~6].从天然产物中提取分离以及通过化学、生物等方法合成的查尔酮类化合物, 表现出抗肿瘤、抗寄生虫、抗病毒、抗菌、抗炎、抗血小板凝集等多种药理学性质^[7~10].因此, 查尔酮类化合物的研究与开发已成为药物化学的一个热点研究领域.

  

  图1 查尔酮-哌嗪衍生物的设计思路

  Figure 1. Synthetic strategy of chalcone-piperazine derivatives

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  氮杂环化合物因其广泛的生物活性和较好的有机催化活性, 一直颇受人们的青睐^[11~13].哌嗪作为含氮杂环体系中的重要一员, 具有优良的生物活性和低毒性的特点, 其环上的N原子可以参与生物体中氢键的形成, 增加药物与受体的亲和力和选择性, 使该类化合物在新药研发方面显示出越来越重要的作用^{[14, 15]}.

  

  图图式1 查尔酮-哌嗪衍生物的合成路线

  Figure 图式1. Synthetic route of chalcone-piperazine derivatives

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  1    结果与讨论

  1.1    目标化合物的合成

  目标化合物3a~3j的合成路线如Scheme 1所示, 结果见表 1.文献报道, 氮杂环化合物能与查尔酮发生加成反应^{[17, 18]}, 但在化合物2的合成过程中, 未检测到加成产物.在合成目标化合物3时, 尝试了不同碱和溶剂对反应的影响.以合成化合物3a为例, 反应结果如表 2所示.从表 2可以看出, 碱和溶剂的不同对反应均有较大影响.选取有机碱时反应效果较好, 因化合物2在CH₃CN中的溶解度较差, 选择DCM-CH₃CN混合溶剂, 能有效溶解反应物, 产率达到82%.

  表2 化合物3a的反应条件优化 Table2. Optimization of reaction conditions for the synthesis of 3a

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  Entry	Basea	Solvent	Yield/%
  1	DIPEA	DCM	62
  2	K2CO3	DCM	40
  3	Cs2CO3	DCM	38
  4	DIPEA	CH3CN	42
  5	K2CO3	CH3CN	26
  6	Cs2CO3	CH3CN	30
  7	DIPEA	DCM/CH3CN (V:V=1:1)	82
  a碱(2.0 equiv.); DIPEA: N, N-二异丙基乙胺; DCM:二氯甲烷.

  表2 化合物3a的反应条件优化
  Table2. Optimization of reaction conditions for the synthesis of 3a
  表1 合成目标化合物的产率 Table1. Yields of synthesized compounds

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  Compd.	R	Yielda/%
  3a	Me-	82
  3b	C2H5-	73
  3c	CH2=CHCH2	88
  3d	HC≡CCH2-	85
  3e		78
  3f		86
  3g		82
  3h		91
  3i		88
  3j		84
  aIsolated yield.

  表1 合成目标化合物的产率
  Table1. Yields of synthesized compounds

  1.2    抗肿瘤活性测试

  表3 化合物的体外抗肿瘤活性[IC₅₀/(μmol•L^-1)] Table3. Anti-tumor activities of compounds [IC₅₀/(μmol•L^-1)]

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  Compd.	Hela	A549	SGC7901
  3a	12.53	> 40	19.34
  3b	25.33	> 40	> 40
  3c	> 40	> 40	34.13
  3d	33.22	> 40	24.05
  3e	> 40	> 40	> 40
  3f	30.62	10.54	8.35
  3g	> 40	18.62	31.14
  3h	7.06	33.21	10.52
  3i	16.45	0.19	0.78
  3j	12.15	1.22	9.82
  顺铂	20.52	11.54	12.44

  表3 化合物的体外抗肿瘤活性[IC₅₀/(μmol•L^-1)]
  Table3. Anti-tumor activities of compounds [IC₅₀/(μmol•L^-1)]

  以顺铂(DDP)为对阳性对照, 以Hela、A549和SGC7901为待测细胞株, 采用MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性, 结果见表 3.活性结果表明, 化合物3a, 3h对肿瘤细胞株Hela和SGC7901有选择性的抑制作用; 化合物3f, 3g对肿瘤细胞株A549和SGC7901有选择性的抑制作用; 化合物3i, 3j对3种肿瘤细胞株均表现出优于顺铂的细胞毒活性, 特别是化合物3i的体外抗肿瘤活性最强, 对Hela、A549和SGC7901的IC₅₀值分别为16.45, 0.19和0.78 μmol/L.

  由表 3可以看出, 目标化合物哌嗪环上NH的取代基对其体外抗肿瘤活性具有明显的影响.当烷基取代时(3a~3d), 显示无抗肿瘤活性; 当苄基取代时(3e~3g), 显示出一定的抗肿瘤活性, 并且苄基苯环上含吸电子基团时活性增强, 其中4-CF₃ > 3, 4-CF₂ > H; 当含有酮基或酯基取代时, 其细胞毒活性要优于顺铂或与顺铂相当, 特别是含丙酮取代的化合物(3i), 对三种肿瘤细胞增殖均显示出明显的抑制作用.由上我们可以推测, 取代基是目标化合物细胞毒活性的关键, 这为该类化合物的构效关系研究提供了参考.

  2    结论

  采用活性亚结构拼接的方法, 将查尔酮和哌嗪连接起来, 设计合成了一系列查尔酮-哌嗪衍生物, 其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HRMS确证.采用MTT法对合成化合物进行了体外抗肿瘤活性测试(Hela, A549和SGC7901).结果表明, 部分化合物对肿瘤细胞有较好的抑制活性, 特别化合物3i对三种肿瘤细胞株均具有显著的细胞毒活性, IC₅₀值分别为16.45, 0.19和0.78 μmol/L, 可作为先导化合物作进一步研究.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  Bruker AM 300和Bruker AM 400核磁共振波谱仪, TMS为内标; YANACO显微熔点仪, 温度未校正; AutoSpec Premier P776型双聚焦三扇型磁质谱仪; 二氧化碳培养箱(美国Thermo-fisher); Epoch连续波长酶标仪(美国Bio-Tek公司); RPMI-1640培养基(Gibco B.R.L公司).所有试剂与溶剂均为市售分析纯, 使用前按常规方法处理.

  3.2    实验方法

  3.3    抗肿瘤活性测试

  以顺铂(DDP)为对阳性对照, 采用MTT法^[8]测定目标化合物的体外抗肿瘤活性.取对数生长期的肿瘤细胞(5×10⁴个/mL)接种于96孔板中, 培养过夜后加入化合物, 设置6个浓度梯度, 每个浓度3个复孔.作用48 h后, 每孔加入20 μL 5mg/mL的MTT, 继续培养4 h, 于3000 r/min离心10 min, 吸弃培养液, 加入150 μL DMSO, 酶标仪570 nm波长测定吸光度, 计算IC₅₀值.

  辅助材料(Supporting Information)  文中所有化合物的¹H NMR和¹³C NMR及部分HRMS谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3.2.1    4-二甲氨基-4'-(1-哌嗪基)查尔酮(2)的合成

  按文献[19]的方法合成:称取4-氟苯乙酮(2.76 g, 20 mmol)和对二甲氨基苯甲醛(3.28 g, 22 mmol)于100 mL圆底烧瓶中, 加入50 mL乙醇室温搅拌.待固体溶解后, 加入20% KOH 20 mL.薄层色谱(TLC)检测原料消失后, 将反应物倒入50 mL水中, 固体析出, 抽滤, 固体依次用50 mL水和50 mL 30%乙醇-水洗涤.干燥后得4.61 g 4-二甲氨基-4'-氟查尔酮(1), 橙黄色固体, 收率84%.称取2.69 g (10 mmol) 4-二甲氨基-4'-氟查尔酮(1)和2.74 g (20 mmol)碳酸钾于50 mL圆底烧瓶中, 加入1.72 g (20 mmol)哌嗪和50 mL无水N, N-二甲基甲酰胺(DMF), 在120 ℃反应12 h. TLC检测反应完成后, 将反应物倒入100 mL冷水中, DCM萃取(30 mL×3).有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩, 残余物经柱层析[洗脱剂: V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:50]分离得到黄色固体, 收率84%. m.p. 164~166 ℃^[16]; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41(d, J=15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.33 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.01~3.04 (m, 10H), 2.12 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 188.3, 154.2, 151.8, 144.1, 130.3, 130.1, 129.1, 123.0, 116.8, 113.6, 111.8, 48.5, 45.9, 40.2. HRMS-ESIcalcd for C₂₁H₂₆N₃O (M+H)⁺336.2070, found 336.2072.

  3.2.2    4-二甲氨基-4'-(1-哌嗪基)查尔酮(3)的合成

  4-二甲氨基-4'-(N-苄基-1-哌嗪基)查尔酮(3e):淡黄色固体. m.p. 196~198 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26~7.41 (m, 6H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.61 (t, J=5.2 Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.3, 153.9, 151.8, 144.1, 137.9, 130.4, 130.2, 129.2, 129.1, 128.4, 127.3, 123.2, 117.0, 113.6, 111.9, 63.0, 52.8, 52.7, 47.5, 40.2.

  4-二甲氨基-4'-(N-甲基-1-哌嗪基)查尔酮(3a):灰白色固体. m.p. 162~164 ℃; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.1 Hz, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.57 (t, J=5.1 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ: 188.3, 153.8, 151.8, 144.1, 130.3, 130.1, 129.2, 123.1, 116.9, 113.7, 111.9, 54.8, 47.3, 46.1, 40.1.

  4-二甲氨基-4'-[N-(4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基]查尔酮(3f):淡褐色固体. m.p. 188~190 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.76~7.81 (dd, J=5.0, 5.0 Hz, 1H), 7.48~7.61 (m, 6H), 7.35~7.40 (dd, J=5.2, 5.2 Hz, 1H), 6.92 (q, J=3.4 Hz, 2H), 6.70 (q, J=3.5 Hz, 2H), 3.61 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J=4.3 Hz, 4H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.60 (d, J=4.3 Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.4, 153.9, 151.9, 144.2, 142.4, 130.5, 130.2, 129.3, 125.4, 125.3, 123.4, 117.0, 113.8, 112.0, 62.5, 52.9, 47.6, 40.2.

  4-二甲氨基-4'-[N-(2-氧代乙醚基)-1-哌嗪基]查尔酮(3h):淡红色固体. m.p. 180~182 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.75 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.5, 170.2, 153.8, 151.9, 144.2, 130.5, 129.4, 123.3, 117.1, 113.9, 112.0, 60.8, 59.5, 52.8, 47.5, 40.3. HRMS-ESIcalcd for C₂₅H₃₂N₃O₃ (M+H)⁺ 422.2438, found 422.2437.

  称取100 mg (0.3 mmol)化合物2于25 mL圆底烧瓶中, 加入5 mL无水DCM和5 mL CH₃CN溶解后, 再加入0.1 mL DIPEA和0.45 mmol卤代物(合成化合物3a采用碘甲烷, 其它化合物采用溴代物), 室温下搅拌2 h. TLC检测原料消失后, 加入30 mL水, DCM萃取(10 mL×3).有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩, 残余物经柱层析[洗脱剂: V(甲醇):V(二氯甲烷)=1:100]分离得到目标产物.

  4-二甲氨基-4'-[N-(2-氧代-β-萘乙基)-1-哌嗪基]查尔酮(3j):淡黄色固体. m. p. 241~243 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.57 (s, 1H), 7.86~8.05 (m, 6H), 7.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.52~7.62 (m, 4H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.46 (d, J=3.9 Hz, 4H), 3.01 (s, 6H), 2.83 (d, J=3.9Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 196.3, 188.5, 153.9, 151.9, 144.3, 135.9, 133.5, 132.6, 130.5, 130.2, 130.0, 129.8, 129.5, 128.8, 128.6, 128.0, 127.0, 124.0, 123.4, 117.2, 113.9, 112.0, 64.6, 53.4, 47.6, 40.3; HRMS-ESI calcd for C₃₃H₃₄N₃O₂ (M+H)⁺ 504.2646, found 504.2645.

  4-二甲氨基-4'-[N-(2-氧代丙基)-1-哌嗪基]查尔酮(3i):淡红色粘稠状. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.42 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.66 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 206.1, 188.5, 153.8, 151.9, 144.3, 130.5, 130.2, 129.4, 123.2, 117.0, 113.8, 112.0, 68.1, 53.1, 47.5, 40.3, 27.9. HRMS-ESIcalcd for C₂₄H₃₀N₃O₂ (M+H)⁺ 392.2333, found 392.2333.

  4-二甲氨基-4'-(N-烯丙基-1-哌嗪基)查尔酮(3c):淡黄色固体. m.p. 170~172 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.86~5.95 (m, 1H), 5.19~5.26 (dd, J=17.2, 10.4 Hz, 2H), 3.39 (d, J=3.4 Hz, 4H), 3.07 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (d, J=3.2 Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.5, 153.9, 151.9, 144.2, 134.7, 130.5, 130.2, 123.4, 118.6, 117.2, 113.8, 112.0, 61.8, 52.8, 47.6, 40.3.

  4-二甲氨基-4'-[N-(3, 4-二氟苄基)-1-哌嗪基]查尔酮(3g):黄色固体. m.p. 183~185 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ: 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.18~7.23 (m, 1H), 7.05~7.12 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.02 (s, 6H), 2.58 (t, J=5.0 Hz, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.4, 153.9, 151.9, 144.2, 130.5, 130.2, 129.3, 124.7, 123.3, 117.8, 117.6, 117.1, 117.0, 113.8, 112.0, 61.9, 52.8, 47.6, 40.3. HRMS-ESIcalcd for C₂₈H₃₀F₂N₃O (M+H)⁺ 462.2351, found 462.2351.

  4-二甲氨基-4'-(N-炔丙基-1-哌嗪基)查尔酮(3d):淡灰色固体. m.p. 179~181 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.42 (d, J=3.8 Hz, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.03 (s, 6H), 2.74 (d, J=3.6 Hz, 4H), 2.29 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.5, 153.8, 151.9, 144.3, 130.5, 130.2, 129.5, 123.4, 117.2, 113.9, 112.0, 78.5, 73.7, 51.7, 47.6, 47.1, 40.3.

  4-二甲氨基-4'-(N-乙基-1-哌嗪基)查尔酮(3b):淡褐色固体. m.p. 164~166 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.41 (d, J=3.8 Hz, 4H), 3.03 (s, 6H), 2.64 (d, J=4.0 Hz, 4H), 2.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 188.5, 153.8, 151.9, 144.3, 130.5, 130.3, 129.4, 117.0, 113.8, 112.0, 52.6, 52.5, 47.4, 40.3.

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  图 1  查尔酮-哌嗪衍生物的设计思路

  Figure 1  Synthetic strategy of chalcone-piperazine derivatives

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  图式1  查尔酮-哌嗪衍生物的合成路线

  Scheme 1  Synthetic route of chalcone-piperazine derivatives

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  表 1  合成目标化合物的产率

  Table 1.  Yields of synthesized compounds

  Compd.	R	Yielda/%
  3a	Me-	82
  3b	C2H5-	73
  3c	CH2=CHCH2	88
  3d	HC≡CCH2-	85
  3e		78
  3f		86
  3g		82
  3h		91
  3i		88
  3j		84
  aIsolated yield.

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  表 2  化合物3a的反应条件优化

  Table 2.  Optimization of reaction conditions for the synthesis of 3a

  Entry	Basea	Solvent	Yield/%
  1	DIPEA	DCM	62
  2	K2CO3	DCM	40
  3	Cs2CO3	DCM	38
  4	DIPEA	CH3CN	42
  5	K2CO3	CH3CN	26
  6	Cs2CO3	CH3CN	30
  7	DIPEA	DCM/CH3CN (V:V=1:1)	82
  a碱(2.0 equiv.); DIPEA: N, N-二异丙基乙胺; DCM:二氯甲烷.

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  表 3  化合物的体外抗肿瘤活性[IC₅₀/(μmol•L^-1)]

  Table 3.  Anti-tumor activities of compounds [IC₅₀/(μmol•L^-1)]

  Compd.	Hela	A549	SGC7901
  3a	12.53	> 40	19.34
  3b	25.33	> 40	> 40
  3c	> 40	> 40	34.13
  3d	33.22	> 40	24.05
  3e	> 40	> 40	> 40
  3f	30.62	10.54	8.35
  3g	> 40	18.62	31.14
  3h	7.06	33.21	10.52
  3i	16.45	0.19	0.78
  3j	12.15	1.22	9.82
  顺铂	20.52	11.54	12.44

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