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  茚满骨架,尤其是多取代手性氨基茚满骨架,广泛存在于天然产物和药物分子中^{[1, 2]}. 例如,茚地那韦(indinavir)是一种有效的HⅣ病毒抑制剂,与其它的天冬氨酸蛋白酶抑制剂相同,都含有氨基茚满骨架^[3]; 同样的还有茚达酮(irinadalone),是一种十分有效的降血压药物^[4]; 再如3-苯基-1-氨基茚满类化合物,可以用来治疗滥用可卡因造成的不良反应(图 1)^[5].

  

  图图式1 3-亚甲基-1-氨基茚满分子的合成设想

  Figure 图式1. Proposal of syntheses of 3-methylene-1-aminoindans

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  近年来,我们小组从N-叔丁基亚磺酰亚胺^[9]出发,发展了一系列的高效地合成高烯丙基以及高炔丙基胺的新方法^[10]. 例如我们发展了基于金属铟促进的在水相中的N-叔丁基亚磺酰亚胺的烯丙基化方法^[10b],并在后续的研究中,采取以酮亚胺来代替醛亚胺的策略,以优秀的产率和非对映选择性得到了一系列的含季碳手性中心的高烯丙基胺和高炔丙基胺类分子,反应的普适性十分优秀^[10g].

  除此之外,1-氨基-2-茚满醇类分子及其衍生物被作为手性配体广泛应用于不对称合成中^[6]. 例如(-)-7-异丙基-cis-1-氨基-2-茚满醇[(-)-7-isopropyl-cis-1-amino- 2-indanol]在氮杂电环化反应中,可以有效地提供手性环境,提高产物的选择性(图 1)^[7].

  

  图图式2 3-亚甲基-1-氨基茚满化合物的制备

  Figure 图式2. Preparation of 3-methylene-1-aminoindan

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  图1 具有氨基茚满骨架的药物及天然分子

  Figure 1. Selected medicinal and natural molecules containing aminoindan skeleton

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  在这些研究工作基础上,结合我们对发展高效不对称合成手性含氮化合物及对手性氨基茚满类化合物的药物化学研究兴趣,从N-叔丁基亚磺酰亚胺出发,通过丰富的aza-Barbier型反应得到一系列高烯丙基胺类化合物,然后经由分子内Heck偶联就可以完成茚满环的构建(Scheme 1). 在Foubelo小组的工作中,Heck反应仅仅给出了中等及以下的产率,推测认为可能亚砜与金属中心的配位作用,影响了催化剂的活性. 因而,我们计划在aza-Barbier反应之后,通过一锅法高效替换氮端保护基,重新优化Heck反应,从而发展更为高效的合成氨基茚满类化合物的方法. 值得指出的是,若使用γ-苯甲酰氧基取代的烯丙基溴来进行aza-Barbier反应时^[8c],则有可能方便地得到3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇类化合物. 合成路线见Scheme 2.

  基于手性氨基茚满类化合物在有机化学及药物化学研究中的重要作用,近年来,合成尤其是不对称合成氨基茚满环骨架的方法被相继报道^[3a,3b,8]. 例如Barrio小组^[8e]发展一种利用N-叔丁基亚磺酰酮亚胺的分子内迈克尔加成反应制备手性氨基茚满类化合物的方法; Cramer等^[8f]发展了一种以酮亚胺和联烯为初始原料,在金属铑及手性膦配体催化下通过碳氢活化来制备手性氨基茚满类化合物的方法. 值得一提的是,Foubelo小组^[8g]利用手性的亚磺酰亚胺的烯丙基化反应并结合Heck反应条件下的环化过程,以中等的产率得到了保护的氨基茚满类化合物.

  1    结果与讨论

  1.1    分子内Heck反应条件的筛选

  表1 Heck反应条件筛选^a Table1. Screening of Heck reaction conditions

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  Entry	Ligand	Base	Cat. mol%	Solvent	Yieldb/%	5a:5ab:5acc
  1	PPh3	K2CO3	2	MeCN	68	14:1:7
  2	dppm	K2CO3	2	MeCN	92	36:1:15
  3	dppf	K2CO3	2	MeCN	47	4:1:5
  4	dppp	K2CO3	2	MeCN	95	＞20:1:1
  5	dppp	Na2CO3	2	MeCN	6	＞20:1:1
  6	dppp	Cs2CO3	2	MeCN	67	80:1:13
  7	dppp	K2CO3	2	DCM	6	—
  8	dppp	K2CO3	2	Toluene	17	—
  9	dppp	K2CO3	2	THF	62	30:13:1
  10	dppp	K2CO3	2	DME	79	3:4:1
  11	dppp	K2CO3	5	MeCN	94	＞20:1:1
  12	dppp	K2CO3	1	MeCN	90	87:1:10
  13d	dppp	K2CO3	2	MeCN	12	2:1:—
  14e	dppp	K2CO3	2	MeCN	45	9:4:1
  15f	dppp	K2CO3	2	MeCN	96	10:1:5
  16g	dppp	K2CO3	2	MeCN	97	15:1:4
  a Unless otherwise noted,reaction was performed with 0.5 mmol of 4,0.5 mmol of base,0.5 mmol of NaOAc,Pd(OAc)2 and ligands in 2.5 mL of dry solvent at reflux temperature for 24 h. dppp=1,3-bis(diphenylphosphanyl)propane,dppm=1,1-bis(diphenylphosphino) methane,dppf=1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene. b Isolated yield. c Determined by 1H NMR and LC-MS of the crude product. d Room temperature. e 50 ℃. f Reaction was performed for 6 hours. g Reaction was performed for 9 h.

  表1 Heck反应条件筛选^a
  Table1. Screening of Heck reaction conditions

  首先,以2 mol%的醋酸钯作为催化剂,三苯基膦作为配体,碳酸钾作碱,添加1 equiv.的醋酸钠作为添加剂,在乙腈中回流的条件下对高烯丙基胺4a的分子内Heck偶联反应进行了考察; 在该反应条件下,反应可以很顺利地发生,以68%的总产率得到了3种分子内偶联产物(表 1,Entry 1). 经表征,生成的三个化合物分别对应于5-exo形式的两种分子内偶联产物(5a和5ab)以及6-endo (5ac)形式的一种产物. 接下来,考察了不同膦配体在该Heck反应中的作用,发现当使用1,3-二(二苯基膦)丙烷作为配体时,可以95%的产率和大于20:1:1的化学选择性完成反应(Entries 2～4). 除此之外,还考察了不同的碱对反应的影响,发现当使用碳酸钠或者碳酸铯为碱时,反应均不理想(Entries 5～6). 对不同溶剂的考察发现当使用乙腈作溶剂时,反应的产率和化学选择性都令人满意(Entries 7～10). 降低催化剂的量反应的选择性降低,而提高催化剂的量对反应效率没有显著影响(Entries 11～12). 此外,降低反应温度会导致反应转化率降低,而减少反应时间同样会造成反应的选择性降低(Entries 13～16). 最后,我们确定Entry 4为优化的反应条件: 使用2 mol%的醋酸钯作为催化剂,1,3-二(二苯基膦)丙烷作为配体,1 equiv.的碳酸钾作碱,添加1 equiv.的醋酸钠作添加剂,在乙腈中回流12 h.

  利用我们之前报道的方法,以N-叔丁基亚磺酰亚胺为原料,在饱和溴化钠溶液中,铟粉促进的aza-Barbier反应以优秀的产率和非对映选择性得到了N-叔丁基亚磺酰基保护的高烯丙基胺化合物,体系放大到十克级,不影响反应的选择性和产率. 在大量制备中,aza-Barbier反应得到的产物不需要分离,可以高效地一锅法进行大量制备N-Boc保护的高烯丙基胺类化合物. 接下来我们以N-Boc的高烯丙基胺类化合物4a为模板底物对Heck反应条件进行优化(表 1).

  1.2    分子内Heck偶联反应的普适性研究

  在得到了优化的反应条件之后,我们进行了分子内Heck偶联反应的底物普适性研究(表 2). 从表 2可以看到,对于2-溴取代或者2-三氟甲磺酸酯取代的氮端Boc保护的手性高烯丙基胺化合物4,无论苯环上C(3'),C(4')或者C(5')位置存在着给电子或者吸电子基团,分子内Heck反应都可以顺利进行,并能取得良好到优秀的产率(75%～95%),此外,产物的对映选择性也可以很好的保持(91%～99% ee). 特别是当含有叔碳胺结构单元的高烯丙基胺参与反应时,反应也可以很好地进行,可以实现中等的反应产率,产物立体化学完全保持. 产物的构型通过化合物5e的单晶实验得到了进一步确证(图 2),晶体数据存于英国剑桥晶体结构数据中心,CCDC号为991530.

  表2 分子内Heck反应普适性研究^a Table2. Scope of the intramolecular Heck reaction

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  表2 分子内Heck反应普适性研究^a
  Table2. Scope of the intramolecular Heck reaction
  

  图2 化合物5e的分子结构

  Figure 2. Molecular structure of compound 5e

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  1.3    3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇的合成

  

  图图式3 手性3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇的合成

  Figure 图式3. Preparation of 3-methylene-1-amino-2-indanol

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  邻氨基醇化合物6可以通过N-叔丁基亚磺酰亚胺与我们小组发展的苯甲酰氧基烯丙基溴^[8c]的aza-Bar- bier反应来高效构建; 然后,通过碱性条件下去除苯甲酰保护基团,将亚磺酰胺转化为磺酰胺后,进行分子内的Heck偶联等几步反应,可以以优秀的产率和优秀的立体选择性得到目标分子手性3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇(8) (Scheme 3).

  如前所述,手性1-氨基-2-茚满醇类化合物不仅具有优秀的生物活性,而且可以作为手性配体用于不对称合成. 因此,在成功实现结合aza-Barbier反应及分子内Heck反应完成手性氨基茚满类化合物骨架的构建之后,我们进行了手性1-氨基-2-茚满醇类分子骨架的合成.

  2    结论

  实现了以N-叔丁基亚磺酰亚胺为原料,通过aza-Barbier型反应以及分子内的Heck偶联反应,简便高效地合成了3-亚甲基-1-氨基茚满类化合物的新方法; 利用该反应体系高效、高选择性地合成了3-亚甲基-1-氨 基-2-茚满醇分子. 基于此方法构建的手性氨基茚满及氨基茚满醇骨架,广泛存在于天然产物及药物分子中,因而此方法也可以为药物分子及天然产物的合成提供新思路.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  活化锌粉的制备: 将锌粉加入到1 mol•L^-1的盐酸中,室温下搅拌30 min,过滤,所得固体依次用去离子水、丙酮、乙醚各洗4～5次,然后将固体置于油泵上,减压的状态下用电热枪加热吹干,充入氩气保护待用.

  所有对空气和水敏感的操作均使用标准的Schlenk瓶,在氮气或氩气保护下进行. 比旋光在Perkin-Elmer 241MC型自动旋光仪上测定; ¹H NMR谱、¹³C NMR谱在Bruker AM 300或Bruker AM 400型核磁共振仪上测定; ESI-HRMS 在Bruker ApeXⅢ 7.0 EDSLA FTMS型高分辨质谱仪上测定; 产物光学纯度在Water 510 HPLC分析仪上分析,使用250×4.6 mm Lux Amylose-2 Column,Lux Cellulose-2 Column型手性柱,检测条件为UV 230 nm. MeCN经氢化钙处理过夜后,减压蒸出; 其它所用溶剂DCM,DMF,To luene等均按照常规方法进行干燥处理; 快速柱层析使用300～400目的硅胶进行,干法上样使用100～200目的硅胶与待分离体系混合旋干,使用正己烷-乙酸乙酯体系进行洗脱; TLC用HSGF254型高效板,使用254 nm波长紫外灯,碘蒸汽,5%磷钼酸乙醇溶液,3%碱性高锰酸钾水溶液或者DNP溶液显色.

  3.2    实验方法

  3.2.1    高烯丙基胺化合物4a～4i的制备

  将苯甲醛类化合物1a～1i (5 mmol)、硫酸氢钾(10 mmol,1.36 g)、(R)-N-叔丁基亚磺酰胺(10 mmol,1.2 g)加入到圆底烧瓶中,溶于20 mL甲苯,室温下搅拌12 h. 反应结束后,体系用硅藻土过滤,所得的有机相减压除去溶剂,粗产品经柱层析分离得到(R)-N-叔丁基亚磺酰醛亚胺2a～2i^[11].

  将2a～2i (10 mmol)、烯丙基溴(60 mmol,7.26 g)和铟粉(40 mmol,4.59 g)加入到圆底烧瓶中,并向此体系中加入100 mL饱和氯化钠溶液,室温下搅拌24 h. 反应结束后,向反应体系中加入100 mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50 mL×3),所得有机相用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂. 所得粗产品经柱层析分离(硅胶柱,正己烷-乙酸乙酯洗脱体系)得到目标化合物3a～3i.

  将3a～3i (10 mmol)溶于20 mL甲醇中,冰浴下向其中滴入浓盐酸(30 mmol,1.1 g),然后将此体系移至室温下并搅拌6 h. 反应结束后,减压出去溶剂,所得粗产物溶于20 mL水中,向溶液中加入Boc酸酐(11 mmol,2.4 g)和氢氧化钠(50 mmol,2.0 g),室温下继续搅拌12 h. 反应结束后,用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取反应体系,所得有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂. 所得粗产品经柱层析分离(硅胶柱,正己烷-乙酸乙酯)得到目标化合物4a～4i.

  3.2.4    3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇类化合物8的制备

  化合物6接下来溶于1 mol•L^-1的氢氧化钠甲醇溶液中,室温下搅拌40 min. 反应结束后减压除去溶剂,将所得粗产物溶于10 mL去离子中,乙酸乙酯萃取(20 mL×3). 所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后减压除去溶剂,然后将所得粗产物溶于1 mL甲醇中,向体系中加入过氧化氢尿素混合物(UHP) (3 mmol)和三氧甲基铼(MTO) (0.02 mmol),室温下搅拌2 min. 反应结束后,减压除去溶剂,粗产物经柱层析分离可以以两步共90%的产率得到化合物7.

  辅助材料(Supporting Information) 化合物5a～5k以及化合物8的核磁及高分辨质谱的原始谱图,化合物5a～5k的HPLC原始谱图以及化合物5e的结晶学数据. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  室温下,将0.5 mmol化合物7、醋酸钯(0.01 mmol,2.2 mg)、醋酸钠(0.5 mmol,41.0 mg)、碳酸钾(0.5 mmol,69.1 mg)和dppp (0.0125 mmol,5.2 mg)以及一个合适大小的搅拌子置于干燥的反应管中,体系置换氩气保护,然后向体系中加入2.5 mL 新鲜蒸馏的乙腈. 将反应体系于室温下搅拌12 h. 反应结束后,加入20 mL乙酸乙酯稀释体系,过滤掉体系中的盐和催化剂,所得有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压除去溶剂. 所得粗产物经柱层析分离后可以以95% 的产率,20:1的d.r.值得到目标化合物(1R,2R)-N-叔丁磺酰基-3-亚甲基-1-氨基-2-羟基茚满(8),无色油状物,产率95%. +16.2 (c 1.00,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),1.48 (s,3H),2.89 (s,1H),4.79～4.83 (m,3H),5.42 (s,1H),5.67 (d,J=1.2 Hz,1H),7.31～7.33 (m,2H),7.48～7.51 (m,2H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 24.1,24.4,60.1,60.2,74.3,108.8,121.3,125.6,129.0,129.6,135.4,142.3,148.8; HRMS (ESI) cacld for C₁₄H₁₉NNaSO₃ (M+Na)⁺ 304 .0983; found 304.0953.

  室温下,将邻溴苯甲醛亚磺酰亚胺化合物2a (1 mmol)、α-苯甲酰氧基烯丙基溴(2 mmol)、活化锌粉(2 mmol)、无水氯化锂(1 mmol)置于干燥的反应管中,体系置换氩气保护,然后向反应管中加入40 mL氧化铝干燥处理的无水DMF,将此体系于室温下搅拌两小时. 反应结束后,向体系中加入200 mL乙酸乙酯稀释,依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后减压除去溶剂. 所得粗产物经柱层析分离,可以以92%的产率得到化合物6.

  3.2.2    高烯丙基胺化合物4j～4k的制备

  将2j～2k (10 mmol)、烯丙基溴(20 mmol,2.4 g)和活化锌粉(20 mmol,130 mg)以及合适的搅拌子置于干燥的圆底烧瓶中,体系置换氩气保护,加入80 mL新鲜蒸馏的四氢呋喃,室温下反应3 h. 反应结束后,体系加入200 mL的乙酸乙酯稀释,依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤,所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂. 所得粗产物经柱层析分离得到高烯丙基胺化合物3j～3k.

  将苯乙酮类化合物1j～1k (10 mmol),(R)-N-叔丁基亚磺酰胺(10 mmol,1.2 g)、四乙氧基钛(20 mmol,4.5 g)加入到圆底烧瓶中,溶于20 mL的THF中,64 ℃下搅拌12 h. 反应结束后,所得体系用饱和食盐水(30 mL)水解,乙酸乙酯(20 mL×3)萃取,所得有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂. 所得粗产物经柱层析分离后得到(R)-N-叔丁基亚磺酰酮亚胺2j～2k.

  将3j～3k (10 mmol)溶于20 mL甲醇中,冰浴下向其中滴入浓盐酸(30 mmol,1.1 g),然后将此体系移至室温下并搅拌6 h. 反应结束后,减压出去溶剂,所得粗产物溶于20 mL水中,向溶液中加入Boc酸酐(11 mmol,2.4 g)和氢氧化钠(50 mmol,2.0 g),室温下继续搅拌12 h. 反应结束后,用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取反应体系,所得有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压除去溶剂. 所得粗产品经柱层析分离(硅胶柱,正己烷-乙酸乙酯)得到目标化合物4j～4k.

  3.2.3    3-亚甲基-1-氨基茚满化合物5a～5k的制备

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-5-氟茚满(5c): 白色固体,产率80%. HPLC: Amylose-2; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=98/2; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 10.5 min (major),11.5 min,98% ee. -27.1 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 63～65 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.57 (d,J=16 Hz,1H),3.29 (dd,J=8.0,7.8 Hz,1H),4.77 (s,1H),5.11 (s,1H),5.19 (q,J=3 Hz,1H),5.47 (t,J=2 Hz,1H),6.95～7.34 (m,3H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,41.2,52.6,79.8,105.5,107.1,107.3,116.2,116.5,126. 5,126.6,141.5,143.4,145.8,155.6,162.1,164.5; HRMS (ESI) cacld for C₁₅H₁₈FNNaO₂ (M+Na)⁺ 286.1214; found 286.1229.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-6-硝基茚满(5h): 白色固体,产率83%. HPLC: Cellulose-2; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=90/10; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 12.5 min,14.1 min (major),98% ee. -30.3 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 81～82 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.42 (s,9H),2.58 (d,J=15.6 Hz,1H),3.29 (dd,J=6.8,7.2 Hz,1H),4.80 (s,1H),5.25 (s,2H),5.62 (s,1H),7.51～8.18 (m,3H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.4,40.8,52.8,80.3,109.2,120.8,121.3,124.2,144.7,146.4,147.1,148.5,155.5; HRMS (ESI) clcad for C₁₅H₁₈N₂NaO₄ (M+Na)⁺ 313.1159; found 313.1140.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-4-甲氧基茚满(5f): 白色固体,产率89%. HPLC: Amylose-2; V(n-hex- ane)/V(i-PrOH)=90/10; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 8.9 min (major),10.9 min,93% ee. -48.6 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 91～92 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.47 (s,9H),2.54 (d,J=15.6 Hz,1H),3.24 (dd,J=7.3,8.0 Hz,1H),3.90 (s,3H),4.79 (s,1H),5.20 (s,2H),5.88 (s,1H),6.78～7.25 (m,3H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,41.6,53.2,55.3,79.6,108.9,110.0,117.0,128.0,129.9,145.0,148.3,155.7,157.0; HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₂₁ClNNaO₃ (M+Na )⁺ 298.1414; found 298.1421.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基茚满(5a): 白色固体,产率95%. HPLC: AS-H; V(n-hexane)/V(i-PrOH)=90/10; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 4.6 min,5.4 min (major),91% ee. -31.074 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 58～59 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.54 (d,J=16 Hz,1H),3.28 (dd,J=7.2,8.4 Hz,1H),4.80 (s,1H),5.08 (s,1H),5.24 (q,J=4.8 Hz,1H),5.49 (s,1H),7.28～7.54 (m,4H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 28.5,40.8,53.2,79.6,104.1,120.6,125.1,128.4,128.9,140.4,145.7,146.6,155.7; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₉NNaO₂ (M+N a)⁺ 268.1308; found 268.1328.

  室温下,将0.5 mmol化合物4、醋酸钯(0.01 mmol,2.2 mg)、醋酸钠(0.5 mmol,41.0 mg)、碳酸钾(0.5 mmol,69.1 mg)和dppp (0.013 mmol,5.2 mg)以及一个合适大小的搅拌子置于干燥的反应管中,体系置换氩气保护,然后向体系中加入2.5 mL新鲜蒸馏的乙腈. 将反应体系于86 ℃ 下搅拌12 h. 反应结束后,加入20 mL乙酸乙酯稀释体系,过滤掉体系中的盐和催化剂,所得有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤并减压除去溶剂. 所得粗产物经柱层析分离后得到目标化合物5a～5k.

  (S)-N-叔丁氧羰基-1-甲基-3-亚甲基-1-氨基茚满(5j): 白色固体,产率70%. HPLC: AS-H; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=90/10,1.0 mL/min,230 nm,Retention time: 3.9 min (major),4.6 min,94% ee. 35.2 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 77～78 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.38 (s,9H),1.55 (s,3H),2.83 (d,J=16 Hz,1H),3.27 (d,J=16.4 Hz,1H),4.94 (s,1H),5.06 (s,1 H),5.49 (s,1H),7.27～7.49 (m,5 H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 28.3,46.8,60.7,103.9,120.7,122.5,128.1,128.8,139.5,146.6; HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₂₂NO₂ (M+H)⁺ 260.1651,found 260.1650.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-5,6-二甲氧基茚满(5e): 白色固体,产率83%. HPLC: AS-H; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=90/10,1.0 mL/min,230 nm,Retention time: 6.0 min,9.5 min (major),99% ee. -21.6 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 103～104 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.53 (d,J=16.4 Hz,1H),3.27 (dd,J=6.4,6.4 Hz,1H),3.91 (d,J=6.8 Hz,6H),4.77 (s,1H),4.95 (s,1H),5.17 (s,1H),5.30 (s,1H),6.91 (d,J=19.2 Hz,2H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,41.1,53.1,56.1,79.6,101.6,102.5,107.0,133.1,138.2,146.8,150.1,150.7,155.8; HRMS (ESI) cacld for C₁₇H₂₃NNaO₄ (M+Na)⁺ 328.1519; found 328.1521.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-6-氯茚满(5d): 白色固体,产率75%. HPLC: Cellulose-2; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=99/1; 0.7 mL/min; 230 nm,Retention time: 14.4 min,16.2 min (major.),95% ee. -25.7 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 93～94 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.55 (d,J=17.6 Hz,1H),3.28 (dd,J=7.6,8.0 Hz,1H),4.77 (d,J=7.2 Hz,1H),5.09 (s,1H),5.21 (q,J=5.6 Hz,1H),5.47 (t,J=2.0 Hz,1H),7.24～7.42 (m,3 H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,40.9,52.9,79.9,104.9,121.8,125.3,128.9,134.6,139.0,145.4,155.6; HRMS (ESI) cacld for C₁₅H₁₈ClNNaO₂ (M+Na)⁺ 302.0918; found 302.0933.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-6-氟茚满(5b): 白色固体,产率87%. HPLC: Amylose-2; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=98/2; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 10.8 min (major),13.8 min,99% ee. -44.214 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 55～56 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.56 (d,J=16 Hz,1H),3.28 (dd,J=7.6,8.0 Hz,1H),4.78 (s,1H),5.03 (s,1H),5.21 (q,J=5.2 Hz,1H),5.41 (t,J=2.0 Hz,1H),6.96～7.43 (m,3H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,41.0,52.9,79.9,103.7,111.7,111.9,115.9 ,116.1,122.1,136.4,145.4,147.8,155.6,162.0,164.2; HRMS (ESI) calcd for C₁₅H₁₈FNNaO₂ (M+Na)⁺ 286.1214; found 286.1233.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-6-甲基-1-氨基茚满(5i): 白色固体,产率83%. HPLC: Cellulose-2; V(n-hexane)/ V(i-PrOH)=99/1; 0.9 mL/min; 230 nm,Retention time: 8.0 min,8.7 min (major),98% ee. -15.2 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 63～64 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.48 (s,9H),2.36 (s,3H),2.52 (d,J=15.6 Hz,1H),3.25 (dd,J=6.0,7.2 Hz,1H,),4.78 (s,1H),5.00 (s,1H),5.18 (s,1H),5.42 (s,1H),7.08～7.38 (m,3 H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 21.6,28.5,41.1,53.1,79.6,103.1,120.5,125.4,129.5,137.9,139.1,146.1,146.5,155.7; HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₂₁NNaO₂ (M+Na⁺) 282.1465; found 282.1458.

  (S)-N-叔丁氧羰基-1-甲基-3-亚甲基-1-氨基-6-氟茚满(5k): 白色固体,产率67%. HPLC: AS-H; V(n-hexane)/V(i-PrOH)=90/10,0.5 mL/min,230 nm,Retention time: 7.8 min (major),8.8 min,99% ee. +25.2 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 60～61 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.37 (s,9H),1.48 (s,3H),2.78 (d,J=16.4 Hz,1H),3.31 (d,J=15.6 Hz,1H),5.00 (s,1H),5.40 (s,1H),6.91～6.99 (m,2H),7.40～7.43 (m,1H); ¹³C NMR (100 MHz,CDCl₃) δ: 20.2,46.9,60.4,103.4,109.2,109.4,115.3,115.5,122.1,135.4,145.4,162.3, 164.8; HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₂₀FNNaO₂ (M+Na)⁺ 300.1376; found 300.1372.

  (S)-N-叔丁氧羰基-3-亚甲基-1-氨基-5-甲氧基茚满 (5g): 白色固体,产率88%. HPLC: Cellulose-2; V(n-hex- ane)/V(i-PrOH)=98/2; 1.0 mL/min; 230 nm,Retention time: 11.7 min,13.8 min (major),98% ee. -17.4 (c 1.00,CHCl₃); m.p. 82～83 ℃; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 1.47 (s,9H),2.55 (d,J=16 Hz,1H),3.27 (dd,J=6.4,7.6 Hz,1H),3.82 (s,3H),4.78 (s,1H),5.06 (s,1H),5.15 (s,1H),5.45 (s,1H),6.84～7.29 (m,3H); ¹³C NMR (100 Hz,CDCl₃) δ: 28.5,41.4,52.7,55.6,79.5,104.1,104.4,116.4,126.0,138.2,141.9,146.8,155.7,160.4; HRMS (ESI) cacld for C₁₆H₂₁ClNNaO₃ (M+Na)⁺ 298.1414; found 298.1432.

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  图 1  具有氨基茚满骨架的药物及天然分子

  Figure 1  Selected medicinal and natural molecules containing aminoindan skeleton

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  图式1  3-亚甲基-1-氨基茚满分子的合成设想

  Scheme 1  Proposal of syntheses of 3-methylene-1-aminoindans

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  图式2  3-亚甲基-1-氨基茚满化合物的制备

  Scheme 2  Preparation of 3-methylene-1-aminoindan

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  图 2  化合物5e的分子结构

  Figure 2  Molecular structure of compound 5e

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  图式3  手性3-亚甲基-1-氨基-2-茚满醇的合成

  Scheme 3  Preparation of 3-methylene-1-amino-2-indanol

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  表 1  Heck反应条件筛选^a

  Table 1.  Screening of Heck reaction conditions

  Entry	Ligand	Base	Cat. mol%	Solvent	Yieldb/%	5a:5ab:5acc
  1	PPh3	K2CO3	2	MeCN	68	14:1:7
  2	dppm	K2CO3	2	MeCN	92	36:1:15
  3	dppf	K2CO3	2	MeCN	47	4:1:5
  4	dppp	K2CO3	2	MeCN	95	＞20:1:1
  5	dppp	Na2CO3	2	MeCN	6	＞20:1:1
  6	dppp	Cs2CO3	2	MeCN	67	80:1:13
  7	dppp	K2CO3	2	DCM	6	—
  8	dppp	K2CO3	2	Toluene	17	—
  9	dppp	K2CO3	2	THF	62	30:13:1
  10	dppp	K2CO3	2	DME	79	3:4:1
  11	dppp	K2CO3	5	MeCN	94	＞20:1:1
  12	dppp	K2CO3	1	MeCN	90	87:1:10
  13d	dppp	K2CO3	2	MeCN	12	2:1:—
  14e	dppp	K2CO3	2	MeCN	45	9:4:1
  15f	dppp	K2CO3	2	MeCN	96	10:1:5
  16g	dppp	K2CO3	2	MeCN	97	15:1:4
  a Unless otherwise noted,reaction was performed with 0.5 mmol of 4,0.5 mmol of base,0.5 mmol of NaOAc,Pd(OAc)2 and ligands in 2.5 mL of dry solvent at reflux temperature for 24 h. dppp=1,3-bis(diphenylphosphanyl)propane,dppm=1,1-bis(diphenylphosphino) methane,dppf=1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene. b Isolated yield. c Determined by 1H NMR and LC-MS of the crude product. d Room temperature. e 50 ℃. f Reaction was performed for 6 hours. g Reaction was performed for 9 h.

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  表 2  分子内Heck反应普适性研究^a

  Table 2.  Scope of the intramolecular Heck reaction

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