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  图1 SO₄ ^2- /TiO ₂固体酸Lewis酸性位点与BrØnsted酸性位点的相互转化

  Figure 1. Transformation, between Lewis and BrØnsted acidic sites of solid acid SO₄ ^2- /TiO ₂

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  在有机不对称催化领域中, 不对称催化实现了对映体转化率的超高效, 大量研究报道表明: 1～10 mol%的催化剂用量均能很好地获得高达90%以上对映体过量(ee)的手性目标产物^[7～9].以天然手性有机化合物为主的有机小分子手性催化剂, 如金鸡纳碱(奎尼丁、奎宁、辛可尼定、辛可宁)和手性氨基酸(L-脯氨酸、L-谷氨酸), 在不同类型的不对称催化中, 表现出较好的对映体转化率^[10～14].近年来, 通过引入有效的官能团, 如胺基、酰胺、羟基、硫脲等基团, 对有机手性小分子母体进行分子结构改造, 可实现其催化范围的扩大和催化效率的提高.从催化作用机制分析, 胺基、酰胺、羟基、硫脲等基团分布在手性催化剂分子的不同位置, 能够与催化底物分子通过分子间作用力相互作用, 从而活化了催化底物分子, 并使其有效地定向诱导碰撞, 实现较高的对映体选择性转化.在不对称催化应用上, 金鸡纳碱奎尼丁-硫脲衍生物[Thiourea-Quinidine(R)]手性催化剂催化范围较广, 然而, 金鸡纳碱奎尼丁[Quinidine(R)]相对较窄, 其原因可能在于催化剂与催化底物分子之间形成的氢键相互作用强度不等.以金鸡纳碱奎尼丁为例, 9-羟基作为氢键的供体(催化活性位点), 能够与强Lewis酸性(提供空轨道或接受电子对)的固体酸进行结合, 使其羟基氧原子上的孤电对向固体酸中心偏移, 从而增强了其羟基氢键供体的能力(BrØnsted酸性).

  

  图2 金鸡纳碱奎尼丁[Quinidine (R)]通过衍生化获得的手性催化剂SO₄ ^2- /TiO ₂/Quinidine (R)和Thiourea-Quinidine (R)

  Figure 2. Both of chiral catalysts SO₄ ^2- /TiO ₂/quinidine (R) and thiourea-quinidine (R) derived from cinchona alkaloids quinidine (R)

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  本课题组近年来一直从事于手性α-, β-氨基酸酯类衍生物不对称催化合成方面的研究, 并合成了一系列的手性α-, β-氨基酸酯类衍生物^{[6, 14～16]}.在手性β-氨基酸酯类衍生物的催化合成中, 课题组已采用了金鸡纳碱奎尼丁及其硫脲衍生物为手性催化剂, 对苯并噻唑亚胺为催化底物的不对称Mannich反应进行催化^[17].结果显示, 在相同的条件下, 金鸡纳碱奎尼丁-硫脲衍生物手性催化剂的催化效率高于金鸡纳碱奎尼丁, 其原因可能在于硫脲基团可以与催化底物形成较强的氢键作用, 从而降低了催化底物分子与分子之间自身组装速率, 提高了在手性催化剂的作用下的定向组装效率, 实现较高的对映体转化效率.另外, 考虑到金鸡纳碱奎尼丁硫脲衍生物手性催化剂的衍生化步骤较为复杂, 如9-氨基(脱氧)奎尼丁的制备、异硫氰酸苯酯的制备及其它们之间的加成等步骤.为了加强金鸡纳碱奎尼丁催化剂与催化底物之间的作用力——氢键作用.本课题组设计了以SO₄ ^2-/TiO₂固体酸(Lewis酸与BrØnsted酸位点相互转化, 如图 1所示)协同金鸡纳碱奎尼丁, 制备出SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)手性催化剂, 可增强奎尼丁9-羟基的BrØnsted酸性, 使氢键供体的能力提高, 从而达到催化剂与催化底物之间形成较强的氢键作用, 降低反应体系活化能, 提高催化效率, 如图 2所示.

  氨基酸作为自然界动植物不可缺少的营养类成分之一, 其具有的特征官能团(如胺基和羧基)及结构特征, 在动植物的生理活动中, 表现出突出的生物活性.近年来, 以氨基酸类化合物为先导, 设计合成了一系列氨基酸酯类衍生物.研究表明, 该类化合物具有抗植物病毒、杀菌、植物生长调节、除草等活性^[1～5].因而, 在制药领域的大量应用中, 备受研究者们青睐.其中, 在农药研发领域中, 氨基酸酯衍生物作为绿色农药的比重日益增长.现已有氨基酸酯衍生物农药商品, 如病毒星、净种灵、恶霜灵、甲霜灵、万霉灵、速灭威、灭扑威、速丁威、残杀威、呋喃丹、灭定威、草除灵及恶草灵等^[6].

  1    结果与讨论

  1.1    催化剂催化条件优化

  另外, 反应温度作为反应体系的重要因素之一.一般来说, 降低催化反应体系温度能够较好地控制反应分子有效碰撞次数, 从而降低反应速率.相比不对称催化反应而言, 较低的反应体系温度有助于催化底物在手性催化剂的作用下定向诱导组装, 减少自身组装效率(外消旋体获得路径), 从而获得较高的对映体过量.如表 1 Entries 7和8所示, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂, 在用量为10 mol%, 反应体系温度为-40 ℃时, 搅拌72 h, 获得的β-氨基酸酯类衍生物3a对映体过应量得到了明显地提高, 分别为90% ee和93% ee.综上所述, 在不对称Mannich催化反应中, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂, 在用量为10 mol%, -40 ℃, 间二甲苯为溶剂, 搅拌72 h的条件下, 表现出最优的催化反应活性.

  表1 基于手性催化剂的催化条件的优化 Table1. Optimization of catalytic conditions for chiral catalyst

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  Entry	Cat. (mol%)	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yielda/%	eeb/%
  1	－	Toluene	r.t.	72	Trace	0
  2	－	m-Xylene	r.t.	72	Trace	0
  3	Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	60	73
  4	Quinidine (10)	m-Xylene	r.t.	72	64	70
  5	Thiourea-Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	92	95
  6	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	71	80
  7	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	m-Xylene	r.t.	72	72	85
  8	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	Toluene	－40	72	73	90
  9	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	m-Xylene	－40	72	80	93
  aIsolated yield after chromatographic purification; bee was determined by HPLC (Agilent 1100) equipped with chiral column (Chiracpak, IA, length 250 mm, diameter 4.6 mm).

  表1 基于手性催化剂的催化条件的优化
  Table1. Optimization of catalytic conditions for chiral catalyst

  以金鸡纳碱奎尼丁负载固体酸SO₄ ^2-/TiO₂作为手性催化剂, 催化苯并噻唑亚胺1与亲核试剂丙二酸二甲酯2的不对称亲核加成反应, 对催化条件进行优化, 如表 1所示.以金鸡纳碱奎尼丁作为催化剂, 用量为10 mol%, 用甲苯或间二甲苯为溶剂, 在室温搅拌72 h的条件下, 丙二酸二甲酯对苯并噻唑亚胺1的不对称Mannich转化反应, 均获得了2-[(苯基)(4-甲基苯并噻唑-2-氨基)甲基]丙二酸二甲酯(3a), 对映体过应量(ee)分别为73%和70%, 产率分别为60%和64%(表 1, Entries 3, 4).同时, 以金鸡纳碱硫脲-奎尼丁作为催化剂, 在反应条件同表 1 Entry 3的情况下, 3a的产率和ee值均得以提高, 分别为92%和95% ee(表 1, Entry 5), 表现出优异催化活性.对比SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂, 在同上条件(表 1, Entries 3, 4)下, 获得β-氨基酸酯类衍生物3a, 其对映体过量分别可达到80% ee和85% ee, 产率为71%和72%(表 1, Entries 6, 7).由此可知, 在相同的条件下, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂的催化性能高于Quinidine(R)催化剂, 但低于Thiourea-Quinidine(R)催化剂.从催化剂的结构分析可知, 如图 3所示, Quinidine(R)催化剂的9-羟基能够作为氢键的供体, 与催化底物分子可形成较弱的氢键作用; Thiourea-Quini-dine(R)催化剂的9-硫脲基团与催化底物分子可形成较强的双氢键作用; SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂Quinidine(R)的9-羟基与固体酸SO₄ ^2-/TiO₂发生配位作用, 可增强了其羟基的BrØnsted酸性, 加强了Quinidine(R)催化剂与催化底物的单氢键作用.研究报道, 在氢键作用的激活模式中, 催化剂与催化底物的氢键作用可使反应体系的活化能降低, 同时, 在手性催化剂自身的手性环境中, 能够较好地诱导催化底物分子定向组装, 实现较高的对映体过量的转化.

  在溶剂化效应中, 本文仅采用了非质子性溶剂甲苯和间二甲苯进行对比.其主要原因在于二者的沸点均大于100 ℃, 在Quinidine(R)负载到固体酸SO₄ ^2-/TiO₂的表面过程中, 能够较好地除去由于固体酸自身吸水表现出的BrØnsted酸性.如表 1所示, 间二甲苯的沸点(142 ℃)高于甲苯沸点(110 ℃), 在制备SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂过程中, 能够较好地清除负载到固体酸表面上的水分子, 也就是, 除去固体酸表面的BrØnsted酸性位点, 剩下Lewis酸性位点, 以便Quinidine(R)分子更好负载.因此, 实验结果显示, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂在间二甲苯为溶剂的条件下, 其ee值均略高于以甲苯为溶剂所对应的ee值, 表现出较优的催化性能.其原因可能为在制备SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂过程中, 甲苯未能较为完全地去除固体酸表面的BrØnsted酸性位点, 从而促使了反应分子自身的组装, 表现出对映体过应量相对降低.

  2.2    催化反应的适用性

  表2 手性催化剂SO₄ ^2-/TiO₂ /Quinidine (R)催化Mannich反应 Table2. Organocatalytic Mannich reaction induced by SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine (R)

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  Entry	R1	Ar	Product	Yielda/%	eeb/%
  1	4-H		3b	86	93
  2	6-OMe		3c	90	89
  3	4-Me		3d	83	95
  4	4-Me		3f	89	89
  aIsolated yield after chromatographic purification; bee was determined by HPLC (Agilent 1100) equipped with chiral column (Chiracpak, IA, length 250 mm, diameter 4.6 mm).

  表2 手性催化剂SO₄ ^2-/TiO₂ /Quinidine (R)催化Mannich反应
  Table2. Organocatalytic Mannich reaction induced by SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine (R)

  为了进一步探讨以上催化反应的适用性, 将上述反应较优的反应条件用于催化不同取代基的苯并噻唑亚胺的不对称Mannich反应, 如表 2所示.最优催化反应条件为: SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂(10 mol%), 间二甲苯为溶剂, -40 ℃, 搅拌72 h.

  通过对引入不同取代基及取代位置的改变, 对反应底物亚胺结构进行修饰, 考察了在前述最佳反应条件下, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂催化合成单一手性源的β-氨基酸酯类衍生物反应的适用性.以苯并噻唑胺、6-甲氧基苯并噻唑胺及4-甲基苯并噻唑胺为原料, 分别与不同类型的芳香醛, 如肉桂醛、4-氟苯甲醛、2-氟苯甲醛及2-氯苯甲醛发生缩合反应, 制备出相对应的苯并噻唑亚胺, 在10 mol% SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)的参与下, 分别与丙二酸二甲酯发生定向诱导亲核加成反应, 成功地合成了对应苯并噻唑-β-氨基酸酯类衍生物, ee值和产率均能获得较好的结果(产率83%～90%;89%～95% ee).以催化底物苯并噻唑亚胺的分子结构进行分析, 无论是苯乙烯基、2-氟苯基、4-氟苯基及2-氯苯基引起的空间效应或电负性诱导效应, 其差异性对不对称Mannich催化反应影响不显著(表 1, Entry 9;表 2, Entries 1～4).

  2    结论

  在不对称催化合成手性β-氨基酸酯类衍生物的研究方面, 本文通过采用固体酸SO₄ ^2-/TiO₂与金鸡纳碱奎尼丁进行负载, 制备出具有较强氢键供体的SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)手性催化剂, 避免了通过较为复杂的衍生化增强催化剂氢键供体的过程.实验结果显示:在相同的催化条件下, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)在不对称Mannich催化反应的催化活性性能高于金鸡纳碱奎尼丁, 低于金鸡纳碱奎尼丁-硫脲, 如表 1所示.同时, 通过催化条件优化, SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)催化剂在间二甲苯为溶剂、-40 ℃及搅拌72 h的催化条件下, 可获得具有较高光学活性的手性β-氨基酸酯类衍生物(89%～95% ee), 如表 2所示.该方法在氢键作用的催化模式中, 有着一定的参考价值, 为医药或农药领域开发新型手性农药或医药提供思路.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  美国Aglient 1200高效液相色谱仪; 核磁共振使用JEOL ECX-500 MHz核磁共振仪(日本电子株式会社)测定, CDCl₃为溶剂, TMS为内标; 元素分析仪(Vario-Ⅲ CHN); 低温反应浴(郑州长城科工贸); WZZ-2A型自动旋光仪.所用试剂均为国产分析纯, 有机溶剂使用前均重蒸.薄层层析用硅胶GF254和快速柱层析用48～75 μm硅胶(青岛海洋化工厂)均为国产.

  3.2    实验方法

  3.2.4    SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)手性催化剂的制备

  SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)手性催化剂按物质的量比1/2的制备.称取5 mol%的固体酸SO₄ ^2-/TiO₂(1 mmol, 0.1762 g)加入装有磁力搅拌、冷凝管、干燥管及油水分离器的50 mL三口瓶中, 并向瓶内加入约15 mL的甲苯或间二甲苯作为带水剂, 回流5～8 h.整个反应体系装置密闭冷却至室温, 迅速加入10 mol%的金鸡纳碱奎尼丁(2 mmol, 0.6481 g), 密封, 室温搅拌2 h, 即制得手性催化剂SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R), 并直接用于催化反应.

  3.2.2    金鸡纳碱硫脲-奎尼丁催化剂的制备

  以金鸡纳碱奎尼丁为原料, 经过DPPA叠氮化、三苯基膦还原, 得到9-氨基(脱氧)奎尼丁中间体, 再与自制的异硫氰酸酯在二氯甲烷为溶剂的条件下发生加成反应, 获得金鸡纳碱硫脲-奎尼丁[Thiourea-Quinidine(R)]催化剂^[14].

  3.2.3    SO₄ ^2-/TiO₂固体酸的制备

  SO₄ ^2-/TiO₂固体酸在500 ℃的焙烧条件下制备而得.其实验方案参考Jiang及Gao等的研究报道^{[18, 19]}.

  3.2.1    催化底物亚胺的一般合成方法

  在装有Ar气保护、搅拌装置、冷凝管带干燥管及油水分离器的50 mL三口瓶中, 加入6.5 mmol芳香醛、5 mmol取代的苯并噻唑胺, 以甲苯为溶剂, 乙酸(2～3滴)为引发剂, 回流搅拌8～10 h后, 冷却至室温, 减压除去甲苯, 所得粗产物用无水乙醇重结晶, 得浅黄色固体^[15].

  3.2.5    不对称Mannich反应的催化一般方法

  向第3.2.4节制备SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine(R)手性催化剂的原配装置中, 加入芳香亚胺(20 mmol), 密封, 并搅拌5 min.加入丙二酸二甲酯(25 mmol), 再次密封, 并继续室温搅拌72 h.整个反应过程TLC跟踪.在-40 ℃下继续加入少量的饱和NaCl溶液淬灭反应, 抽滤, 分离出固体, 将滤液转移至分液漏斗中, 分去水层, 收集有机相, 再用无水硫酸钠干燥、过滤, 脱溶, 柱层析纯化分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1], 即得目标产物3.

  二甲基-2-[(4-甲氧基苯并噻唑-2-胺基)(2-氯苯基)甲基]丙二酸酯(3f):无色油状物, 产率89%.SO₄ ^2-/TiO₂-117.1(c 0.54, CHCl₃), 89% ee.HPLC: Chiracpak, IA [V(Hexane)/V(Ethanol)＝70/30, flow rate 1.0 mL/min, λ＝270 nm], t_R(major)＝4.39 min, t_R(minor)＝4.89 min.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.49～7.41(m, 1H), 7.40～7.33(m, 2H), 7.27～7.21(m, 3H), 7.06(d, J＝7.4 Hz, 1H), 6.97(t, J＝7.4 Hz, 1H), 5.92(q, J＝4.6 Hz, 1H), 4.19(d, J＝4.6 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.52(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 168.5, 167.4, 165.3, 151.2, 129.9, 129.7, 128.5, 127.1, 126.8, 121.9, 118.5, 55.9, 54.2, 52.9, 18.6.Anal.calcd for C₂₀H₁₉ClN₂SO₄: C 57.34, H 4.57, N 6.69;found C 57.21, H 4.94, N 6.70.

  二甲基-2-[(苯并噻唑-2-胺基)(苯丙烯基)]丙二酸酯(3b):无色油状物, 产率86%.SO₄ ^2-/TiO₂-13.5(c 0.55, CHCl₃), 93% ee.HPLC: Chiracpak, IA [V(Hexane)/V(Ethanol)＝85/15, Flow rate＝1 mL/min, λ＝254 nm], t_R(major)＝7.8 min, t_R(minor)＝8.5 min.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.57(t, J＝7.5 Hz, 2H), 7.22～7.36(m, 6H), 7.09(t, J＝10 Hz, 1H), 6.71(d, J＝16 Hz, 1H), 6.29(dd, J＝6.6, 6.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.13(q, J＝6.9 Hz, 1H), 3.96(d, J＝4.6 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.72(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 168.41, 167.58, 166.04, 135.96, 133.22, 130.46, 128.67, 128.25, 126.81, 126.04, 125.33, 122.06, 120.92, 119.36, 56.53, 55.40, 53.13, 52.97.Anal.calcd for C₂₁H₁₉N₂O₄S: C 63.78, H 4.84, N 7.08;found C 63.36, H 5.26, N 7.11.

  二甲基-2-[(6-甲氧基苯并噻唑-2-胺基)(4-氟苯基)甲基]丙二酸酯(3c):无色油状物, 产率90%.[α]_D²⁰-12.7(c 0.52, CHCl₃), 89% ee.HPLC: Chiracpak, IA [V(Hexane)/V(Ethanol)＝70/30], flow rate 1.0 mL/min, λ＝270 nm), t_R(major)＝8.07 min, t_R(minor)＝10.47 min.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.43～7.36(m, 3H), 7.07(d, J＝2.9 Hz, 1H), 7.00(t, J＝8.6 Hz, 2H), 6.89～6.84(m, 2H), 5.68～5.63(m, 1H), 3.98(d, J＝5.2 Hz, 1H), 3.78(m, 3H), 3.71(s, 3H), 3.65(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 168.5, 167.3, 164.3, 163.4, 161.6, 155.7, 146.3, 134.6, 131.9, 128.6, 128.3, 120.0, 116.1, 115.5, 113.8, 105.4, 57.2, 56.1, 53.3, 52.9;¹⁹F MR(470 MHz, CDCl₃) δ:-113.9.Anal.calcd for C₂₀H₁₉FN₂SO₅: C 57.41, H 4.58, N 6.69;found C 57.43, H 4.75, N 6.74.

  辅助材料(Supporting Information)   化合物的¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR谱图以及HPLC对映体过应量谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  二甲基-2-[(4-甲基苯并噻唑-2-胺基)(苯基)甲基]丙二酸酯(3a):无色油状物, 产率80%.SO₄ ^2-/TiO₂-17.8(c 0.52, CHCl₃), 93% ee.HPLC: Chiracpak, IA [V(Hexane)/V(Ethanol)＝70/30, flow rate 1.0 mL/min, λ＝270 nm], t_R(major)＝4.65 min, t_R(minor)＝5.06 min.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.42～7.36(m, 3H), 7.32(t, J＝7.7 Hz, 2H), 7.28(t, J＝6.3 Hz, 1H), 7.07(d, J＝6.9 Hz, 1H), 6.94(t, J＝7.4 Hz, 1H), 6.88(br, 1H), 5.65～5.63(m, 1H), 4.04～4.01(m, 1H), 3.68(s, 6H), 2.50(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 168.5, 167.3, 165.5, 151.2, 138.6, 129.3, 129.0, 128.4, 126.7, 126.6, 122.0, 118.3, 58.5, 57.0, 53.3, 52.9, 18.6.Anal.calcd for C₂₀H₂₀N₂O₄S: C 62.48, H 5.24, N 7.29;found C 62.43, H 5.27, N 7.40.

  二甲基-2-[(4-甲基苯并噻唑-2-胺基)(2-氟苯基)甲基]丙二酸酯(3d):无色油状物, 产率83%.SO₄ ^2-/TiO₂-13.5(c 0.59, CHCl₃), 95% ee.HPLC: Chiracpak, IA [V(Hexane)/V(Ethanol)＝70/30, flow rate 1.0 mL/min, λ＝270 nm], t_R(major)＝4.53 min, t_R(minor)＝4.85 min.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.46(t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.39(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.23～7.31(m, 1H), 7.05(q, J＝7.4 Hz, 3H), 6.99(t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.84(d, J＝9.2 Hz, 1H), 5.81～5.88(m, 1H), 4.14(d, J＝5.7 Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.67(s, 3H), 2.54(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 168.3, 167.3, 165.2, 161.7, 159.8, 151.4, 128.7, 126.8, 124.5, 122.0, 118.4, 115.9, 115.4, 53.6, 53.2, 18.4;¹⁹F NMR(470 MHz, CDCl₃) δ:-117.7.Anal.calcd for C₂₀H₁₉FN₂SO₄: C 59.69, H 4.76, N 6.96;found C 59.27, H 4.51, N 6.79.

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  图 1  SO₄ ^2- /TiO ₂固体酸Lewis酸性位点与BrØnsted酸性位点的相互转化

  Figure 1  Transformation, between Lewis and BrØnsted acidic sites of solid acid SO₄ ^2- /TiO ₂

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  图 2  金鸡纳碱奎尼丁[Quinidine (R)]通过衍生化获得的手性催化剂SO₄ ^2- /TiO ₂/Quinidine (R)和Thiourea-Quinidine (R)

  Figure 2  Both of chiral catalysts SO₄ ^2- /TiO ₂/quinidine (R) and thiourea-quinidine (R) derived from cinchona alkaloids quinidine (R)

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  表 1  基于手性催化剂的催化条件的优化

  Table 1.  Optimization of catalytic conditions for chiral catalyst

  Entry	Cat. (mol%)	Solvent	Temp./℃	Time/h	Yielda/%	eeb/%
  1	－	Toluene	r.t.	72	Trace	0
  2	－	m-Xylene	r.t.	72	Trace	0
  3	Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	60	73
  4	Quinidine (10)	m-Xylene	r.t.	72	64	70
  5	Thiourea-Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	92	95
  6	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	Toluene	r.t.	72	71	80
  7	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	m-Xylene	r.t.	72	72	85
  8	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	Toluene	－40	72	73	90
  9	SO4 2- /TiO 2/Quinidine (10)	m-Xylene	－40	72	80	93
  aIsolated yield after chromatographic purification; bee was determined by HPLC (Agilent 1100) equipped with chiral column (Chiracpak, IA, length 250 mm, diameter 4.6 mm).

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  表 2  手性催化剂SO₄ ^2-/TiO₂ /Quinidine (R)催化Mannich反应

  Table 2.  Organocatalytic Mannich reaction induced by SO₄ ^2-/TiO₂/Quinidine (R)

  Entry	R1	Ar	Product	Yielda/%	eeb/%
  1	4-H		3b	86	93
  2	6-OMe		3c	90	89
  3	4-Me		3d	83	95
  4	4-Me		3f	89	89
  aIsolated yield after chromatographic purification; bee was determined by HPLC (Agilent 1100) equipped with chiral column (Chiracpak, IA, length 250 mm, diameter 4.6 mm).

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