English

• 1.   引言

  高选择性的C—H键官能团化并实现交叉脱氢偶联(CDC)是最原子经济、绿色高效的合成策略之一^{[1, 2]}.长期以来, 自由基引发切断C—H键被认为是没有选择性的, 是杂乱无章的.然而近年来, 越来越多的研究表明, 自由基化学策略同样也可以实现高选择性的C—H键官能团化^[3].当然, 这需要精确调控自由基的极性^[4].普遍的经验规律是:亲核性的自由基物种倾向于提取缺电子C—H键上的氢原子; 而亲电性的自由基物种则提取富电子C—H键上的氢原子.例如: Ryu等^[5]研究发现, 十聚钨酸盐, 在光照下, 生成亲电性氧中心自由基, 再提取酮β-位C—H, 进而与缺电子烯烃发生Giese反应.我们课题组^[6]最近的一项研究表明, 过氧叔丁醚受热分解后产生富电子的甲基自由基, 选择性地提取缺电子的酮α-位C—H, 从而得到亲电性的邻羰基碳中心自由基, 接着与富电子烯烃发生原子转移自由基加成.在过去几十年里, 通过自由基引发选择性官能团化简单酮中饱和C—H键的研究取得了一些可喜的进展^[7].然而, 酮酯类化合物与富电子杂环芳烃的直接氧化脱氢交叉偶联反应至今仍未见报道.在此, 我们报道首例富电子杂环芳烃与小分子酮、酯的自由基CDC反应(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  自由基促进的酮、酯中C—H键转化

  Scheme 1.  Free-radical-promoted conversions of the C—H bond in ketone/ester

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  2.   结果与讨论

  2.1   反应条件的优化

  为了得到最优的反应条件, 选用N-甲基吲哚与醋酸叔丁酯作为模型分子, 考察了一系列反应条件, 发现自由基引发剂和温度对反应有着重要的影响(表 1), 在催化量的乙酰丙酮铁存在下, 叔丁基过氧化氢为自由基引发剂, 130 ℃下封管中反应12 h, 以8%的收率得到预期产物(Entry 1).改变引发剂种类(过氧叔丁醚、过氧化异丙苯和过氧化乙酸叔丁酯), 发现产率有所提高(Entries 2~5).接着, 在不加入金属催化剂的情况下发现过氧化乙酸叔丁酯为引发剂能够以54%的产率得到目标产物.接下来考察了溶剂笼效应, 当醋酸叔丁酯的体积为6 mL时得到产率最高(Entries 8~10).延长反应时间和减少引发剂的量都会导致反应产率降低(Entries 11~12).降低反应温度同样会使反应产物减少.最终我们得到最优条件是: 1 equiv.的N-甲基吲哚, 6 mL醋酸叔丁酯为溶剂, 3 equiv.的过氧化乙酸叔丁酯位自由基引发剂, 反应温度为130 ℃, 以60%的产率得到反应产物.

  表 1

  

  表 1  反应条件筛选^a

  Table 1.  Optimization of the reaction

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  Entry	Radical initiator	Peroxide (equiv.)	Sol./mL	t/h	Tem./℃	Yieldb/%
  1	Fe(acac)3 (10 mol%)	TBHP(decane) (3)	5	12	130	8
  2	Fe(acac)3 (10 mol%)	DTBP (3)	5	12	130	25
  3	Fe(acac)3 (10 mol%)	K2S2O8 (3)	5	12	130	0
  4	Fe(acac)3 (10 mol%)	DCP (3)	5	12	130	39
  5	Fe(acac)3 (10 mol%)	TBPA (3)	5	1	130	38
  6	—	DCP (3)	5	12	130	24
  7	—	TBPA (3)	5	1	130	54
  8	—	TBPA (3)	4	1	130	45
  9	—	TBPA (3)	6	1	130	60
  10	—	TBPA (3)	7	1	130	51
  11	—	TBPA (3)	6	2	130	47
  12	—	TBPA (2)	6	1	130	32
  13	—	TBPA (3)	6	1	120	26
  a Reaction conditions: N-methyl indole (1 equiv., 0.2 mmol), tert-butyl acetate as solvent, sealed tube, unless otherwise noted; b Isolated yields.

  2.2   底物适用范围考察

  在最佳反应条件下, 考察了一系列富电子杂环底物, 均以中等到良好的产率得到目标产物(表 2).芳环上不同甲基取代的N-甲基吲哚以中等产率得到相应的C(2)官能化产物(2~5).吲哚中C(5)位取代的卤素如氟、氯、溴和碘在该体系中都能稳定存在, 以中等产率发生单一位置的CDC反应(6~9).紧接着考察了电子效应对该反应的影响.富电子的取代基团如甲氧基和苄氧基的吲哚也能够顺利进行反应(10, 11).令人高兴的是C(3)位吸电子基团如羧基、乙酰基和酯基取代的吲哚分别以76%, 74%和73%的良好产率得到目标产物(12~14).一些敏感活泼的官能团如羟基和烷基溴在该条件下均能耐受(15~17).吡咯类的含氮杂环同样能够进行该类型反应(19~22), 其中值得注意的是, N-甲基吡咯得到了单取代和双取代的混合产物.不同取代的呋喃类底物在相应的反应条件下得到C(2)位取代的相应产物(23~26).有意思的是, 底物C(3)位取代的呋喃反应位点发生在C(2)位, 而不是位阻效应更小的C(5)位.这可能跟反应生成更稳定的苄位自由基中间体密切相关(24).接下来, 考察了一系列低沸点的酯和酮与杂环芳烃的反应情况.乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酸乙酯与吲哚的反应高选择性地发生在羰基α-C(sp³)—H位置(27~32).杂环与各种酮交叉脱氢偶联反应顺利进行(33~38).不对称的酮均以高选择性发生在单一位点, 这表明反应中自由基中间体的稳定性起到了决定性的作用.

  表 2

  

  表 2  杂环的底物拓展^a

  Table 2.  Radical CDC reaction of ketones and esters with N-heterocycles

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  a Reaction condition: heteroarene (1 equiv., 0.2 mmol), TBPA (3 equiv., 0.6 mmol), ester/ketone as solvent (6 mL), 130 ℃, 1 h, sealed tube; furan (1 equiv., 0.2 mmol), CuI (10% mol, 0.02 mmol), ketones as solvent (5 mL), N2, 115 ℃, 12 h, sealed tube, unless otherwise noted. b Isolated yields. c Recovery of starting materials (rsm).

  此外, 该反应可以顺利地实现克级生产.例如, 如Scheme 2所示, 运用该方法作为关键步骤, 可以十分有效地合成非甾体消炎镇痛药物托美汀.相比以往大多数合成方法, 该合成策略更绿色环保、更经济安全.

  图式 2

  

  图式 2.  合成应用

  Scheme 2.  Synthetic application

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  2.3   反应机理推测

  我们进行了一系列实验来研究该反应的机理(Scheme 3).首先在该反应体系中加入过量的自由基捕截剂2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO), 反应被彻底抑制, 没有观测到预期产物的生成.接下来进行了两组平行反应来探索该反应的氘代动力学同位素效应(KIE).在最优条件下以N-甲基吲哚为原料, 分别以丙酮和d₆-丙酮作溶剂, 得到相应产物比例为2:1, 表明酮酯分子中α-羰基位饱和C—H键的断裂可能包含在该反应的决速步骤中.

  图式 3

  

  图式 3.  机理研究

  Scheme 3.  Mechanistic studies

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  根据以上实验数据和我们以往的研究^[8], 提出了以下可能的反应机理(Scheme 4).加热条件下, 过氧化乙酸叔丁酯(TBPA)中O—O键发生均裂, 产生乙酸自由基和叔丁氧自由基, 羧酸自由基脱羧或者烷氧自由基发生β断裂产生甲基自由基; 亲核性的CH₃自由基与酮/酯中α-羰基位C(sp³)—H键发生氢提取, 得到自由基中间体A, 亲电性的自由基A加成到富电子杂环芳烃得中间体B, B与体系中的甲基自由基或乙酸或叔丁氧自由基发生氢原子提取或者经单电子氧化再脱质子得到最终产物.

  图式 4

  

  图式 4.  推测的反应机理

  Scheme 4.  Proposed mechanism

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  3.   结论

  综上所述, 发展了一种自由基促进的简单的酮、酯小分子与富电子杂环芳烃的CDC反应.通过该反应可以绿色高效地制备一系列吲哚、吡咯和呋喃C(2)位置酮、酯取代的衍生物.同时, 该策略有望应用于工业合成药物分子中.通过自由基策略实现C(sp³)—H键的高度选择性转化的研究正在本实验室进行之中.

• 1. [1]

     For selected recent reviews on CDC reactions, see: (a) Li, C.-J. Acc. Chem. Res. 2009, 42, 335. (b) Yeung, C. S.; Dong, V. M. Chem. Rev. 2011, 111, 1215. (c) Girard, S. A.; Knauber, T.; Li, C.-J. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 74. (d) Jia, F.; Li, Z. Org. Chem. Front. 2014, 1, 194. (e) Zhang, J.; Lu, Q.; Liu, C.; Lei, A. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 743. (张剑, 陆庆全, 刘超, 雷爱文, 有机化学, 2015, 35, 743.) (f) Zhang, G.; Bian, C.; Lei, A. Chin. J. Catal. 2015, 36, 1428. (g) Pei, P.; Zhang, F.; Yi, H.; Lei, A. Acta Chim. Sinica 2017, 75, 15. (裴朋昆, 张凡, 易红, 雷爱文, 化学学报, 2017, 75, 15.) (h) Shao, A.; Li, N.; Gao, Y.; Zhan, J.; Chiang, C. W.; Lei, A. Chin. J. Chem. 2018, 36, 619; (i) Liu, Y.; Yi, H.; Lei, A. Chin. J. Chem. 2018, 36, 692.

  2. [2]

     For selected recent reviews on C-H functionalization, see: (a) Zhang, S.; Zhang, F.; Tu, Y.-Q. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1937. (b) Davies, H. M. L.; Morton, D. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 1857. (c) Newhouse, T.; Baran, P. S. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 3362. (d) Liu, C.; Zhang, H.; Shi, W.; Lei, A. Chem. Rev. 2011, 111, 1780. (e) Engle, K. M.; Mei, T.-S.; Wasa, M.; Yu, J.-Q. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788. (f) Roizen, J. L.; Harvey, M. E. Du Bois, J. Acc. Chem. Res. 2012, 45, 911. (g) Rouquet, G.; Chatani, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 11726. (h) He, J.; Wasa, M.; Chan, K. S. L.; Shao, Q.; Yu, J.-Q. Chem. Rev. 2017, 117, 8754. (i) Le Bras, J.; Muzart, J. Chem. Rev. 2011, 111, 1170. (j) Sun, C.-L.; Li, B.-J.; Shi, Z.-J. Chem. Rev. 2011, 111, 1293. (k) Cho, S. H.; Kim, J. Y.; Kwak, J.; Chang, S. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5068. (l) Shang, X.; Liu, Z.-Q. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 3253; (m) Yang, L.; Huang, H. Chem. Rev. 2015, 115, 3468. (n) Guo, X.-X.; Gu, D.-W.; Wu, Z.; Zhang, W. Chem. Rev. 2015, 115, 1622. (o) Zheng, Q.-Z.; Jiao, N. Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 4590. (p) Murakami, K.; Yamada, S.; Kaneda, T.; Itami, K. Chem. Rev. 2017, 117, 9302. (q) Yuan, S.; Wang, Y.; Qiu, G.; Liu, J. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 566. (袁斯甜, 王艳华, 邱观音生, 刘晋彪, 有机化学, 2017, 37, 566.) (r) Zhang, J. J.; Cheng, Y. B.; Duan, X. H. Chin. J. Chem. 2017, 35, 311. (s) Ruan, L.; Chen, C.; Zhang, X.; Sun, J. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 3155. (阮利衡, 陈春欣, 张晓欣, 孙京, 有机化学, 2018, 38, 3155.) (t) Zhang, X.; Li, P.; Yuan, Y.; Jia, X. Chin. J. Org. Chem. 2018, 38, 2435. (张学文, 李鹏飞, 袁宇, 贾晓东, 有机化学, 2018, 38, 2435.) (u) Gu Z.; Ji S. Acta. Chim. Sinica 2018, 76, 347. (顾正祥, 纪顺俊, 化学学报, 2018, 76, 347.)

  3. [3]

     For selected recent reviews, see: (a) Shang, X.; Liu, Z.-Q. Acta Chim. Sinica 2015, 73, 1275. (尚筱洁, 柳忠全, 化学学报, 2015, 73, 1275.) (b) Yi, H.; Zhang, G.; Wang, H.; Huang, Z.; Wang, J.; Singh, A. K.; Lei, A. Chem. Rev. 2017, 117, 9016.

  4. [4]

     (a) Harris, E. F. P.; Waters, W. A. Nature 1952, 170, 212. (b) Walling, C. Pure Appl. Chem. 1967, 15, 69. (c) Tedder, J. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 401. (d) Giese, B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 969. (e) Roberts, B. P. Chem. Soc. Rev. 1999, 28, 25.

  5. [5]

     Ravelli, D.; Fagnoni, M.; Fukuyama, T.; Nishikawa, T.; Ryu, I. ACS Catal. 2018, 8, 701. doi: 10.1021/acscatal.7b03354

  6. [6]

     Tian, Y.; Sun, C.; Tan, R. X.; Liu, Z.-Q. Green Chem. 2018, 20, 588. doi: 10.1039/C7GC03745G

  7. [7]

     (a) Snider, B. B. Chem. Rev. 1996, 96, 339. (b) Heiba, E. I.; Dessau, R. M. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 524. (c) Iwahama, T.; Sakaguchi, S.; Ishii, Y. Chem. Commun. 2000, 2317. (d) Linker, U.; Kersten, B.; Linker, T. Tetrahedron 1995, 51, 9917. (e) Xie, J.; Huang, Z.-Z. Chem. Commun. 2010, 46, 1947. (f) Zhu, L.; Chen, H.; Wang, Z.; Li, C. Org. Chem. Front. 2014, 1, 1299. (g) Schweitzer-Chaput, B.; Demaerel, J.; Engler, H.; Klussmann, M. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 8737. (h) Chu, X.; Meng, H.; Zi, Y.; Xu, X.-P.; Ji, S.-J. Chem.-Eur. J. 2014, 20, 17198. (i) Lan, X.; Wang, N.-X.; Zhang, W.; Wen, J.; Bai, C.; Xing, Y.-L.; Li, Y.-H. Org. Lett. 2015, 17, 4460. (j) Shiraishi, Y.; Tsukamoto, D.; Hirai, T. Org. Lett. 2008, 10, 3117. (k) Tsukamoto, D.; Shiraishi, Y.; Hirai, T. J. Org. Chem. 2010, 75, 1450.

  8. [8]

     (a) Liu, Z.-Q.; Li, Z. Chem. Commun. 2016, 52, 14278. (b) Xu, Z.; Hang, Z.; Chai, L.; Liu, Z.-Q. Org. Lett. 2016, 18, 4662.

• 

  图式 1  自由基促进的酮、酯中C—H键转化

  Scheme 1  Free-radical-promoted conversions of the C—H bond in ketone/ester

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  图式 2  合成应用

  Scheme 2  Synthetic application

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  图式 3  机理研究

  Scheme 3  Mechanistic studies

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  图式 4  推测的反应机理

  Scheme 4  Proposed mechanism

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  表 1  反应条件筛选^a

  Table 1.  Optimization of the reaction

  Entry	Radical initiator	Peroxide (equiv.)	Sol./mL	t/h	Tem./℃	Yieldb/%
  1	Fe(acac)3 (10 mol%)	TBHP(decane) (3)	5	12	130	8
  2	Fe(acac)3 (10 mol%)	DTBP (3)	5	12	130	25
  3	Fe(acac)3 (10 mol%)	K2S2O8 (3)	5	12	130	0
  4	Fe(acac)3 (10 mol%)	DCP (3)	5	12	130	39
  5	Fe(acac)3 (10 mol%)	TBPA (3)	5	1	130	38
  6	—	DCP (3)	5	12	130	24
  7	—	TBPA (3)	5	1	130	54
  8	—	TBPA (3)	4	1	130	45
  9	—	TBPA (3)	6	1	130	60
  10	—	TBPA (3)	7	1	130	51
  11	—	TBPA (3)	6	2	130	47
  12	—	TBPA (2)	6	1	130	32
  13	—	TBPA (3)	6	1	120	26
  a Reaction conditions: N-methyl indole (1 equiv., 0.2 mmol), tert-butyl acetate as solvent, sealed tube, unless otherwise noted; b Isolated yields.

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  表 2  杂环的底物拓展^a

  Table 2.  Radical CDC reaction of ketones and esters with N-heterocycles

  a Reaction condition: heteroarene (1 equiv., 0.2 mmol), TBPA (3 equiv., 0.6 mmol), ester/ketone as solvent (6 mL), 130 ℃, 1 h, sealed tube; furan (1 equiv., 0.2 mmol), CuI (10% mol, 0.02 mmol), ketones as solvent (5 mL), N2, 115 ℃, 12 h, sealed tube, unless otherwise noted. b Isolated yields. c Recovery of starting materials (rsm).

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