English

• 0.   引言

  由于具有高发病率和致死率的特点，恶性肿瘤一直都是人类健康所面临的主要威胁之一^[1-2]。传统的肿瘤治疗方案主要包括手术切除、放射疗法(radiotherapy，RT)和化学疗法(chemotherapy)等，但都会产生相应的不良反应，如术后伤口修复困难、非特异性放射性肌体损伤、化疗药物的毒副作用或诱发多药耐药等，这在很大程度上降低了肿瘤患者的治愈率和生存质量^[3-5]。因此，研究人员一直在努力寻找更有针对性的非侵入性肿瘤治疗方案，旨在取得良好治疗效果的同时，可以最大程度地减轻患者的痛苦。得益于纳米科技的迅速发展，纳米医学也呈现出蓬勃发展的态势，进而推动了用于癌症治疗和组织再生的多功能纳米平台的广泛研究^[6-9]。相较于传统癌症的治疗手段，纳米技术介导的肿瘤诊疗方案具有内侵袭小、特异性高、副作用低等众多优势^[10-11]。

  近年来，原子精确的币金属(金、银、铜)纳米团簇(coinage metal nanoclusters，CMNCs)作为一种新型功能性纳米材料(nanomaterials，NMs)得到了广泛研究。由于其超小尺寸(小于3 nm)和多样化的原子堆积模式，CMNCs展现出丰富多样的物理化学性质，如离散型电子能级、广谱吸收性能、磁性、手性、良好的催化活性以及优异的发光性能等^[11-15]。此外，与大尺寸的纳米颗粒(nanoparticles，NPs)相比，CMNCs的超小尺寸使其能够在体内快速地被肾脏代谢，排出体外^[16-18]，降低长期累积诱发肾中毒的副作用。另外，CMNCs具有较大的比表面，进入生物体后，更易与生物体系发生相互作用，引发系列生物效应^[19-20]。因此，CMNCs在生物医学领域展现出良好的应用前景。目前，利用CMNCs进行肿瘤治疗的研究已经取得一定的进展。比如，基于CMNCs优异的广谱吸收特性，在激光的照射下可以有效地将光转换成热，短时间内在肿瘤病灶部位产生局部高温，致使肿瘤消融，实现抑制肿瘤生长的效果^[21]。此外，由于富含自由电子和较大的比表面积，CMNCs还展现出良好的催化活性(类酶活性)，利用肿瘤微环境，可以产生大量的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，扰乱肿瘤细胞的氧化还原平衡，实现抗肿瘤的目的^[22]。研究结果表明，CMNCs用于抗肿瘤的技术手段包括了RT、光热疗法(photothermal therapy，PTT)、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、化学动力学疗法(chemodynamic therapy，CDT)、药物递送(drug delivery)和多模态联合治疗(multimodal combination therapy)等(图 1)。这些治疗策略因其低毒性、微创性及广谱抗肿瘤疗效而备受关注。本综述主要讨论了CMNCs在当前肿瘤治疗中的研究进展，以及在生物医学领域应用中所面临的局限和挑战，并对未来发展提出展望。

  图 1

  

  图 1.  原子精确币金属纳米团簇的肿瘤治疗

  Figure 1.  Tumor therapy of atomically precise CMNCs

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  1.   CMNCs对肿瘤的治疗

  1.1   放射疗法

  RT已被普遍应用于恶性肿瘤的临床治疗。广义上，RT可分为2种模式：外部放射束的放疗(external beam radiotherapy，EBRT)和内部放射性同位素治疗(internal radioisotope therapy，IRT)。其中EBRT通过将外部辐射束(如高能X射线、电子束或质子束等)从体外直接输送到肿瘤部位，诱导癌细胞死亡。对于IRT，它通过微创的方式将放射线同位素引入体内肿瘤部位^[23-24]。高原子序数(Z)的元素具有较强的X射线衰减能力，在放射环境下作为天然的放射增敏剂(radiosensitizer，RS)具有很好的应用潜力^[25-26]。因此，作为高效的RS，具有高原子序数的NMs引起了广泛关注。

  虽然金属NMs作为RS已得到大量研究^[27-28]，但仍存在一些难题阻碍其进一步的临床应用。例如：(1) 非靶向的金属NPs在非癌性的组织中会非特异性积累，因此进行放疗时对健康组织也会造成严重损伤；(2) 传统的金属NPs，尺寸在8~500 nm之间，通常积聚在肝脏和脾脏，比小分子更难在体内被清除，可能导致基因表达改变和肝坏死^[26]。基于大尺寸材料在RT中的研究现状，Basilion等提出原位合成法制备Au₂₅ NCs，该NCs可用于选择性靶向前列腺癌和增强放疗，同时超小尺寸的NCs可从体内快速清除，减少对健康组织的暴露，增加生物安全性^[29]。Xie等的研究也说明超小尺寸NCs在RT治疗中的优势。其团队用谷胱甘肽(glutathione，GSH)和牛血清蛋白(bovine serum albumin，BSA)为配体分别制备2种不同配体保护的Au₂₅ NCs，二者均继承Au原子的强放疗增强作用，但是GSH保护的Au₂₅ NCs尺寸较小(水合粒径约为2.4 nm)，具有更高效的肾脏清除能力，在体内没有明显毒性。而BSA作为配体的Au₂₅ NCs(水合粒径约为6 nm)则不能快速被肾脏有效清除(图 2a~2b)，因此导致肝脏损伤^[30]。Zang等利用左炔孕酮为配体可控合成了一种具有精确结构的Au₈ NC。研究结果表明，Au₈ NC可以作为一种高效的纳米RS，在X射线的辐射下，较低的剂量就可以产生大量的ROS。这不仅可以有效地抑制肿瘤细胞生长，同时还降低了对正常组织的副作用。该工作为原子水平解释结构和放射增敏活性之间的相互关系提供了依据(图 2c)^[31]。除了EBRT，具有放射性的贵金属同位素也可用于IRT，Santos- Oliveira等成功合成了一种由卡托普利(captopril，Capt)保护的放射性金NCs(¹⁹⁸Au₂₅(Capt)₁₈)，对前列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤细胞株均显示出强大的细胞毒性(图 2d)，且¹⁹⁸Au₂₅(Capt)₁₈在药代动力学上具有清除快、分布量大的特点^[32]。

  图 2

  

  图 2.  (a) GSH-Au₂₅ NCs和(b) BSA-Au₂₅ NCs的核壳结构示意图^[30]; (c) 通过ROS爆发用于癌症RT的Au₈ NCs^[31]; (d) ¹⁹⁸Au₂₅ NCs通过内部放射性同位素治疗癌症示意图^[32]

  Figure 2.  Schematic illustration of the core-shell structure of (a) GSH-Au₂₅ NCs and (b) BSA-Au₂₅ NCs^[30]; (c) Au₈ NCs for cancer RT via the ROS burst^[31]; (d) Schematic illustration of ¹⁹⁸Au₂₅ NCs for cancer treatment by internal radioisotopes^[32]

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  1.2   光热疗法

  PTT由于其具有高选择性、无创性、无全身效应等固有优势，已被广泛应用于恶性肿瘤的治疗^[33-34]。PTT作为一种很有前景的物理治疗技术，主要包含具有优异组织穿透性能的近红外激光和高效的光热剂(photothermal agent，PTA)。在这种情况下，PTA被策略性地应用于肿瘤部位，通过近红外激光照射后进行热疗(温度为40~45 ℃)或热消融(温度大于45 ℃)，从而诱导癌细胞凋亡^[35-36]。

  由于MNCs具有广谱光学吸收特性，它们在PTT中显示出巨大的潜力。2017年，Li等开创性地将Au₂₅(SG)₁₈ NCs应用于人乳腺癌MDA-MB-231细胞的PTT研究^[37]。他们使用单步合成技术在2 h内即可得到受GSH保护的Au₂₅ NCs，并研究了该团簇体外的PTT效果。结果显示，在808 nm激光照射下，Au₂₅ NCs展现出优异的光热转化性能，可以有效地杀死MDA-MB-231细胞。2020年，Zheng等通过将吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)偶联到Au₂₅(SG)₁₈ NCs的表面，合成了一种具有类分子性质的NPs(即：ICG₄-GS-Au₂₅)^[38]。这不仅改善了ICG的光热转化性能，同时也延长了ICG的血液循环时间，增强其肿瘤靶向性。因此，在低功率激光的照射下，ICG₄-GS-Au₂₅就可以将肿瘤组织几乎完全消融。此外，“脱靶”以后，“载体”Au₂₅(SG)₁₈可以通过尿液被有效清除，而游离的ICG可以通过固有的肝胆途径被清除，从而最大限度地降低其生物毒性(图 3)。PTT作为一种物理治疗方法，主要依赖于PTA和光源。虽然原子精确CMNCs具有广谱吸收的特征，可以在多波长激光照射下产生热。但是其吸收光谱往往呈现阶梯状，在近红外区的吸光度较弱，尤其是近红外二区。目前，原子精确CMNCs在光热治疗中常用的激光波长为808 nm^[39-40]，其有限的光穿透深度和相对较低的光热转化效率在很大程度上限制了其在肿瘤治疗中的应用。因此，仍需要建立新的合成策略，设计合成在近红外二区具有强吸收的CMNCs，为更好地将CMNCs用于光热治疗提供保障。

  图 3

  

  图 3.  ICG₄-GS-Au₂₅介导的肿瘤PPT示意图及其在肝内分离后的体内清除途径^[38]

  Figure 3.  Schematic illustration of the ICG₄-GS-Au₂₅ mediated cancer PPT and its in vivo clearance pathways after dissociation in the liver^[38]

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  1.3   光动力疗法

  PDT是另一种治疗癌症的新方法，在激光的照射下，光敏剂(photosensitizer，PS)可以产生大量的ROS，导致周围生物大分子被氧化，产生强大的细胞毒性并引发细胞凋亡^[41-42]。与PTT类似，PDT具有无创、副作用小、无手术并发症等优点^[43-44]。

  如图 4所示，CMNCs展现出离散型电子能级，在外部激光的照射下，处于基态(S₀)的电子可跃迁至具有更高能量的激发单重态(S₁、S₂)。由于激发态的电子具有较高的能量，本质上是不稳定的，部分电子通过振动弛豫(vibration relaxation)以热的形式释放能量，而另一些电子则跃迁回基态，从而产生荧光。此外，一部分激发态电子经过系间穿越(inter-system crossing，IC)进入能量较低的三重态(T₁)，随后这些电子从T₁激发态跃迁回到基态，从而产生磷光(phosphorescence)。与基态分子相比，激发态分子表现出更高的氧化性和还原性。因此，除了荧光和磷光的辐射衰减(radiative decay)过程外，外部电子还可以通过与三重态氧(³O₂)的内部发生电子转移(Ⅰ型)/能量转移(Ⅱ型)来耗散能量^[45-47]。研究结果表明一种好的PS应该具备以下3种特征：(ⅰ) 较高光吸收系数(尤其是在近红外波长范围)；(ⅱ) 较长衰减寿命；(ⅲ) 良好的生物相容性^[48]。

  图 4

  

  图 4.  光激发CMNCs产生ROS的Ⅰ型和Ⅱ型机制

  Figure 4.  Type Ⅰ and type Ⅱ mechanisms of ROS generation using photoexcited CMNCs

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  如上文所述，CMNCs的离散型电子能级以及易调控的HOMO-LUMO带隙，使其在紫外可见乃至近红外波长范围内展现出优异的发光性能。因此，CMNCs有可能成为一种新型的PS，在激光照射下产生大量ROS。2016年，Tan等首次利用BSA模版法成功合成了Ag₁₃ NCs，该NCs具有较强的产生单线态氧(¹O₂)的能力，远高于BSA保护的Au₂₅ NCs和大多数商业化的PS。由于BSA保护的Ag₁₃ NC具有良好的细胞摄取能力和固有的生物相容性，在白光处理下即可有效地杀死人乳腺癌MCF-7细胞。研究结果表明Ag₁₃ NCs具有作为高效的PS进行PDT治疗癌症的良好潜力^[49]。

  之后，Yang等构建了多功能双PSs抗肿瘤纳米平台，通过在上转化纳米颗粒(up-conversion nanoparticles，UCNPs)的核心上涂覆介孔石墨相氮化碳(g-C₃N₄)层，然后附上超小的Au₂₅ NCs和聚乙二醇。UCNPs的紫外可见光(UV-Vis)和强近红外发射分别激活g-C₃N₄和Au₂₅ NCs产生ROS，从而实现2种PSs的同时激活，提高单次近红外光激发介导的PDT效率，双PSs系统比任何单一模式的PDT效果都更显著(图 5a)^[50]。Liu等利用了具有光敏性能的Au₂₅(Capt)₁₈ NCs，在此基础上，进一步用线粒体(mitochondria，Mito)靶向肽链接到其表面形成Mito-Au₂₅，最后通过静电作用吸附于MnO₂表面形成纳米复合物。该复合物被细胞内化后分解，MnO₂可以消耗GSH，一旦MnO₂被消耗尽，暴露的Mito-Au₂₅靶向线粒体在808 nm激光照射下可增强PDT疗效，提高ROS杀伤肿瘤细胞的效率(图 5b)^[51]。与PTT类似，激光的穿透深度同样会影响PDT的治疗效果。

  图 5

  

  图 5.  (a) 双PSs系统进行PDT治疗的示意图^[50]; (b) Mito-Au₂₅@MnO₂用于体内PDT的组装过程和机理示意图^[51]

  Figure 5.  (a) Schematic representation of the double PSs system for PDT treatment^[50]; (b) Schematic diagram of assembling process and the mechanism of Mito-Au₂₅@MnO₂ for in vivo PDT^[51]

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  1.4   化学动力学疗法

  同样是基于ROS破坏肿瘤细胞内氧化还原平衡的治疗模式，不同于PDT，CDT无需依赖外源激光，而是利用NMs的催化活性和肿瘤微环境的特点，在材料进入细胞内以后自发地产生一系列的氧化还原反应，生成大量ROS^[52-53]，达到对肿瘤细胞杀伤的效果。相较于更容易受环境因素影响的生物酶，纳米酶则具有较高的稳定性，展现出较强的抗变能力，这在抗肿瘤治疗中具有重要的意义。CMNCs由于具有较大的比表面积和较好的电子得失能力，往往展现出良好的催化活性，使其在CDT中具有潜在的应用前景。

  Gao等曾合成带正电荷的三肽(H₂N-CCYGGPKKKRKPG-COOH，Sv)修饰的Au₂₅Sv₉ NCs，该多肽可以有效地穿透细胞膜，并与细胞质中的硫氧还蛋白还原酶1(TrxR1)进行特异性结合，通过增强ROS而抑制TrxR1的活性，进而打破细胞内氧化还原状态，并进一步诱导肿瘤细胞凋亡^[54]。随后，该团队再次验证Au₂₅Sv₉ NCs对慢性淋巴血癌(chronic lymphocytic leukaemia，CLL)的抑制杀伤力，该NCs可抑制TrxR1活性、增加细胞内ROS水平、破坏线粒体膜电位，最终触发人慢性B细胞白血病MEC-1细胞的线粒体凋亡，证明了Au₂₅Sv₉ NCs在无需进行激光照射的条件下即可产生大量ROS，并抑制用于调节细胞内氧化还原平衡的TrxR1的活性来抑制肿瘤细胞(图 6a)^[55]。此外，Li和Zang等合成具有精确结构的Cu₆ NCs，在弱酸(pH=6.0)条件下，Cu₆的结构会慢慢被破坏，从而爆发式地产生大量的ROS，实现了ROS的持续释放，且对正常细胞的细胞毒性较低，对肿瘤细胞有浓度依赖性的杀伤，实现了Cu₆ NCs对肿瘤细胞的CDT(图 6b)^[56]。值得注意的是，在CDT中，CMNCs自身具有良好的类酶活性，对肿瘤细胞具有良好的杀伤效果，同时对正常细胞也会产生一定的影响。因此，作为一种优异的纳米酶，CMNCs需要具备精准的肿瘤靶向性或者肿瘤微环境响应性。

  图 6

  

  图 6.  (a) Au₂₅Sv₉ NCs对CLL的抑制杀伤示意图^[55]; (b) 用于化学动力学抗肿瘤治疗的Cu₆ NC示意图^[56]

  Figure 6.  (a) Schematic of the Au₂₅Sv₉ NCs against CLL^[55]; (b) Schematic of the Cu₆ NC for chemodynamic antitumor therapy^[56]

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  1.5   药物递送

  精确靶向给药是一种很有前途的肿瘤治疗方法，可以通过增加药物在病灶中的积累实现更好的治疗^[57-59]。如Lin等利用巯基己酸(6-mercaptohexanoic acid，MHA)为配体合成了原子精确的Au₂₅(MHA)₁₈ NCs，并作为递送载体将蜂毒素(melittin，MEL)递送到人宫颈癌HeLa细胞中。研究结果发现，Au₂₅(MHA)₁₈ NCs可以保护MEL不被降解，维持MEL良好的抗肿瘤活性，从而对HeLa细胞产生持久的细胞毒性^[60]。而Zang等通过溶剂诱导晶体转化的策略得到了具有精确结构的左炔诺孕酮保护的Au₁₀ NCs。他们将阳离子聚合物聚丙烯胺盐酸盐(polyacrylamide hydrochloride，PAH)与Au₁₀ NC组装，得到了一种单分散性的Au₁₀ NC-PAH NPs。研究结果显示，组装之后的Au₁₀ NC-PAH NPs的荧光量子产率得到了极大的提高(49.8%)。因此，Au₁₀ NC-PAH同时实现了有效的抗体介导的肌动蛋白显像和药物缓释^[61]。Jiang等开发了双配体保护的Au₂₅ NCs，展现出高效的淋巴结靶向性、良好的稳定性和生物相容性。在单次给药后，可以提供连续3 h的淋巴结近红外荧光成像，并且将化疗药物甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)加入NCs中而不影响其淋巴结的靶向能力。与游离MTX相比，显著提高了MTX递送到靶向淋巴结的效率，并显著降低毒性^[62]。以上研究结果表明，相对于直接使用游离态的抗肿瘤小分子药物，利用CMNCs进行靶向递送不仅可以提高药物的利用率，同时还可以延长其在血液中的循环时间，实现持久抗肿瘤的效果。

  1.6   多模态联合治疗

  为了追求更好的肿瘤治疗效果和更低的药剂用量，在治疗过程中常常需将多种治疗手段整合成一个多功能纳米平台，实现多模态联合治疗的效果^[63-64]。此外，研究者常常将多模态联合治疗和多模态成像集于一体，这对于精准、高效治疗具有重要的意义^[65-66]。

  2020年，Zhu等利用透明质酸(HA)枝接疏水链(十八烷基胺，OA)，并用叶酸(FA)和Fe³⁺进行修饰，形成生物相容性良好的FHO-Fe³⁺载体，并对一种油溶性、具有强红光发射的Ag_xAu_25-xNCs进行负载修饰，形成一种生物相容性良好的多功能纳米平台。该平台不仅具有肿瘤细胞靶向性和荧光成像的作用，而且还实现了PTT和PDT协同治疗的效果^[67]。此外，该团队还利用脂质体同时将油溶性的Au₄Cu₄ NCs和水溶性的Au₂₅(Capt)₁₈ NCs进行包裹，开发了一种可用于双成像(光热成像/荧光成像)和双光疗(PTT/PDT)的多功能抗肿瘤诊疗纳米平台(图 7a)^[68]。该团队的工作为油溶性CMNCs的生物应用提供了新的思路，拓展了油溶性CMNCs的应用范围。

  图 7

  

  图 7.  (a) Au₄Cu₄/Au₂₅@Lip的形成示意图和影像引导的协同抗癌治疗^[68]; (b) Au₄₄MBA₂₆-NLG用于协同肿瘤治疗示意图^[76]

  Figure 7.  (a) Schematic illustration for the formation of Au₄Cu₄/Au₂₅@Lip and the imaging-guided synergistic anticancer therapy^[68]; (b) Schematic illustration of Au₄₄MBA₂₆-NLG for synergistic tumor therapy^[76]

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  Lin等致力于整合CMNCs和UCNPs于一体，以实现肿瘤的多模式治疗和多功能成像^[69-71]。众所周知，UCNPs能够吸收近红外光中的光子，并将低能量激发转化为较短波长区域(UV-Vis区域)的高能发射，具有较深的生物穿透性^[72-74]。因此，UCNPs被广泛应用于肿瘤的PTT/PDT。Lin等分别将Au₂₅(Capt)₁₈ NCs和不同UCNPs进行组装，实现了近红外二区激光介导下的PTT/PDT联合治疗和荧光成像^[69-71]。2018年，该团队再次将Au₂₅(Capt)₁₈ NCs与铂(Ⅳ)(Pt(Ⅳ))前体药物偶联后加载到MnO₂ NCs上，以实现PDT和CDT联合抗肿瘤的目的^[75]。

  最近，Yuan等合成了一种4-巯基苯甲酸(MBA)保护的水溶性Au₄₄ NCs，并巧妙地用¹O₂可切割连接物将Au₄₄ NCs与1-环己基-2-(5H-咪唑并[5，1-a]异吲哚-5-基)乙醇(NLG919)进行偶联，最终得到一种复合探针：Au₄₄MBA₂₆-NLG。在近红外光激光照射下，Au₄₄MBA₂₆-NLG不仅可以在深部组织中对肿瘤进行近红外二区荧光成像，还可以用于PTT/PDT联合肿瘤治疗。此外，所产生的¹O₂可以诱导释放NLG919，增强肿瘤的免疫治疗。Au₄₄MBA₂₆-NLG的这种联合作用促进T细胞的增殖和浸润，并上调全身抗肿瘤T淋巴细胞(T细胞)免疫，最终抑制小鼠的原发和远处肿瘤的生长(图 7b)^[76]。

  此外，Wang等利用生物相容性较好的Au₂₅(Capt)₁₈ NCs，在808 nm激光照射下实现对皮肤鳞状细胞癌同时进行PTT和PDT联合治疗的目的。研究结果表明，Au₂₅(Capt)₁₈ NCs具有光热转换性能好、¹O₂产生能力强、光热稳定性好等优点。值得注意的是，在PTT/PDT治疗一个疗程后，在小鼠体内发现了CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞，这表明了利用Au₂₅(Capt)₁₈ NCs在激光照射下不仅实现了PTT/PDT联合治疗，而且引发了抗肿瘤免疫反应^[77]。虽然在联合治疗过程中，整体的治疗效果得到了明显的提升。但引入的新材料往往会与CMNCs进行复合，这将在一定程度上提高了制备工艺的复杂性，降低了复合物的稳定性，同时引入的新材料也有可能带来潜在的生物毒性。因此，基于单一组分CMNCs的多模态联合依然是在未来肿瘤治疗研究中需要面临的挑战。

  2.   总结与展望

  本文主要总结了近年来原子精确CMNCs在肿瘤治疗中的研究进展。根据其作用机制的不同，将目前已报道的CMNCs用于肿瘤治疗的技术分为RT、PTT、PDT、CDT、药物递送以及多模态联合治疗，基本上涵盖了目前所常见的肿瘤治疗方法，较全面地分析了CMNCs在肿瘤治疗中的设计思路和作用机制。尽管，目前原子精确CMNCs在肿瘤治疗应用方面取得了一定的进展，但是距离向临床医学应用转化还有很长一段路需要走，在未来的发展中仍然存在着一些问题需要及时解决。(1) 目前亲水性原子精确CMNCs的种类比较少。主要是因为亲水性CMNCs的合成方法比较单一，且产物往往呈现多分散性，分离纯化比较困难且低效。(2) 虽然原子精确CMNCs的小尺寸增强了其肾代谢速率，但同时也大大缩短了CMNCs在体内血液中的循环时间，降低了其在病灶部位的选择性和滞留时间，这将会严重影响CMNCs对肿瘤的治疗效果。(3) 亲水性CMNCs的精确组分表征比较困难，尤其是其精确结构。这对揭示CMNCs在体内如何与相关组织、蛋白、氨基酸或者一些生物小分子相互作用是非常不利的。虽然，CMNCs在肿瘤治疗中面临着诸多问题，但是由于其具有独特光学性质、良好的类酶活性和优异生物安全性，CMNCs在2种或2种以上多模态联合肿瘤治疗方面具有重要的应用前景，尤其是近红外荧光引导下的可视化精准肿瘤治疗。本文希望能够引起读者对原子精确CMNCs在肿瘤治疗应用方面的研究兴趣，并提供一些有益的参考和启发。

  
  
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  图 1  原子精确币金属纳米团簇的肿瘤治疗

  Figure 1  Tumor therapy of atomically precise CMNCs

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  图 2  (a) GSH-Au₂₅ NCs和(b) BSA-Au₂₅ NCs的核壳结构示意图^[30]; (c) 通过ROS爆发用于癌症RT的Au₈ NCs^[31]; (d) ¹⁹⁸Au₂₅ NCs通过内部放射性同位素治疗癌症示意图^[32]

  Figure 2  Schematic illustration of the core-shell structure of (a) GSH-Au₂₅ NCs and (b) BSA-Au₂₅ NCs^[30]; (c) Au₈ NCs for cancer RT via the ROS burst^[31]; (d) Schematic illustration of ¹⁹⁸Au₂₅ NCs for cancer treatment by internal radioisotopes^[32]

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  图 3  ICG₄-GS-Au₂₅介导的肿瘤PPT示意图及其在肝内分离后的体内清除途径^[38]

  Figure 3  Schematic illustration of the ICG₄-GS-Au₂₅ mediated cancer PPT and its in vivo clearance pathways after dissociation in the liver^[38]

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  图 4  光激发CMNCs产生ROS的Ⅰ型和Ⅱ型机制

  Figure 4  Type Ⅰ and type Ⅱ mechanisms of ROS generation using photoexcited CMNCs

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  图 5  (a) 双PSs系统进行PDT治疗的示意图^[50]; (b) Mito-Au₂₅@MnO₂用于体内PDT的组装过程和机理示意图^[51]

  Figure 5  (a) Schematic representation of the double PSs system for PDT treatment^[50]; (b) Schematic diagram of assembling process and the mechanism of Mito-Au₂₅@MnO₂ for in vivo PDT^[51]

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  图 6  (a) Au₂₅Sv₉ NCs对CLL的抑制杀伤示意图^[55]; (b) 用于化学动力学抗肿瘤治疗的Cu₆ NC示意图^[56]

  Figure 6  (a) Schematic of the Au₂₅Sv₉ NCs against CLL^[55]; (b) Schematic of the Cu₆ NC for chemodynamic antitumor therapy^[56]

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  图 7  (a) Au₄Cu₄/Au₂₅@Lip的形成示意图和影像引导的协同抗癌治疗^[68]; (b) Au₄₄MBA₂₆-NLG用于协同肿瘤治疗示意图^[76]

  Figure 7  (a) Schematic illustration for the formation of Au₄Cu₄/Au₂₅@Lip and the imaging-guided synergistic anticancer therapy^[68]; (b) Schematic illustration of Au₄₄MBA₂₆-NLG for synergistic tumor therapy^[76]

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