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• 多环吲哚及其衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界中，已被应用于医药、香料、农药、颜料和材料化学等领域中^{[1, 2]}。例如，一些具有三环、四环骨架的吲哚化合物是合成抗组胺药和抗炎药的直接前体^{[3, 4]}。最近的研究表明，茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮衍生物具有显著的药理活性，如抗癌^[5]、抗老年痴呆症^[6]和抗氧化^[7]等作用，同时它们也是一种人蛋白激酶CK2抑制剂^[8]和MT3褪黑激素结合位点的配位体^[9]，因此该类化合物的合成也引起了化学家们的广泛研究兴趣。目前合成茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮较为方便的方法是通过钯催化的偶联反应，例如，钯催化3-(2-卤代苯甲酰基)-吲哚发生分子内吲哚C2位芳基化反应^{[10, 11]}，钯催化3-吲哚基芳基酮发生分子内氧化偶联反应^[12]，钯催化2-(2-卤代芳基)-吲哚分子内插羰偶联环化反应^[13]。然而这些方法存在一些问题，如反应中要使用昂贵的钯催化剂、添加15%~30%左右的具有特殊结构的二金刚烷基正丁基膦有机配体、使用有毒的一氧化碳气体等，既增加了成本，也为反应操作及产物的分离纯化带来了不便。

  近年来，有机非过渡金属试剂如有机锂^{[14, 15]}、有机锌^[16]等参与的加成环化反应引起了合成化学家的重视。基于此，本文报道了3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚在正丁基锂、氯化锌、氯化锂作用下原位生成2-吲哚锌试剂后与芳基溴发生分子内加成-环化反应，高效合成了12个茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮类化合物，其结构经¹H NMR和¹³C NMR表征，并进行了反应条件的优化和底物的扩展。

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  BrukerAV400型核磁共振谱仪(CDCl₃为溶剂，TMS为内标)，四氢呋喃(THF)和甲苯在钠丝存在下以二苯甲酮显色为蓝色时蒸出；ZnI₂溶液(1.0mol/L)的制备：将装有319.2g(100mmol)ZnI₂的单口瓶在140℃下真空干燥5h，冷却到室温，加入100mL THF，连续搅拌至盐溶解；LiI溶液(1.0mol/L)的制备：将装有133.8g(100mmol)LiI的溶剂瓶在140℃下真空干燥5h，冷却到室温加入100mL THF，连续搅拌至盐溶解；其余试剂均为市售分析纯级。

  1.2   目标化合物的合成

  以目标化合物2a为例。在烘干的Schlenk反应管中加入157.0mg(0.2mmol)3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚(1a)和0.3mL THF，在-78℃下依次滴加0.13mL(0.21mmol，1.6mol/L)n-BuLi的正己烷溶液、0.13mL(0.21mmol，1.0mol/L)ZnI₂的THF溶液和0.5mL(0.5mmol，1.0mol/L)LiI的THF溶液，回到室温搅拌30min，然后加入1.86mL甲苯，升温至110℃反应24h。反应液用饱和NH₄Cl溶液2mL淬灭，用Et₂O(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯体积比5:1)得化合物2a。

  其余的目标化合物均按上述同样的方法合成，只需把底物1a用含相应的取代基的底物所代替即可。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮的合成路线

  Scheme 1.  Synthesis route of indeno[1, 2-b]-indol-10(5H)-one derivatives

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  1.3   目标化合物的表征数据

  5-甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2a)：红色固体，熔点210~212℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：3.90(s，3H)，7.15~7.26(m，6H)，7.40(d，J=6.8Hz，1H)，7.79(d，J=7.0Hz，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.5，110.5，114.8，118.3，120.6，122.8，122.9，123.2，123.5，129.5，131.8，134.6，141.2，142.9，158.7，184.9；HRMS (ESI) m/z：计算值：234.0919，实测值：234.0920 [M+H]⁺。

  5, 6-二甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2b)：红色固体，熔点197~199℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.53(s，3H)，3.85(s，3H)，6.73(d，J=7.0Hz，1H)，6.95~7.13(m，4H)，7.24(d，J=6.6Hz，1H)，7.52(d，J=7.2Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：19.3，35.2，114.5，118.3，122.6，123.5，123.7，126.1，128.8，129.2，130.9，131.7，134.7，141.1，141.8，158.7，184.9；HRMS (ESI) m/z：计算值：248.1075，实测值：248.1069 [M+H]⁺。

  5, 7-二甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2c)：红色固体，熔点169~171℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.69(s，3H)，3.88(s，3H)，6.87~6.92(m，2H)，7.00~7.13(m，4H)，7.27(d，J=7.0Hz，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：20.1，31.7，107.6，115.3，118.3，122.8，123.4，123.8，124.0，129.3，131.7，134.5，141.0，142.8，158.4，184.5；HRMS(ESI) m/z：计算值：248.1075，实测值：248.1078[M+H] ⁺。

  8-氯-5-甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2d)：红色固体，熔点230~232℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：3.83(s，3H)，7.05(s，2H)，7.13~7.20(m，2H)，7.27(d，J=7.0Hz，1H)，7.40(d，J=6.8Hz，1H)，7.65 (s，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：31.9，111.4，114.2，118.6，120.2，123.2，123.4，123.6，129.5，130.0，132.0，134.9，140.9，141.3，159.5，184.5；HRMS(ESI) m/z：计算值：268.0529，实测值：268.0535[M+H]⁺。

  8-溴-5-甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2e)：红色固体，熔点250~252℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：3.86(s，3H)，7.05(d，J=7.9Hz，1H)，7.15~7.25(m，4H)，7.39(d，J=6.8Hz，1H)，7.80(s，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.8，111.8，114.2，117.2，118.6，123.3，123.4，124.1，125.9，129.9，132.1，134.4，140.9，141.5，159.3，184.5；HRMS(ESI) m/z：计算值：312.0024，实测值：312.0020 [M+H]⁺。

  5-甲基8-苯基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2f)：红色固体，熔点165~167℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(s，3H)，7.20~7.33(m，5H)，7.44~7.48(m，4H)，7.60~7.64(m，2 H)，7.99 (m，1 H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.8，110.7，118.3，119.2，122.6，123.2，123.3，125.7，127.0，127.4，128.7，129.7，131.9，137.0，141.3，159.3，184.9；HRMS (ESI) m/z：计算值：310.1232，实测值：310.1236[M+H]⁺。

  8-甲氧基-5-甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2g)：红色固体，熔点148~150℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃) δ：3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，6.76(dd，J=8.5、3.8 Hz，1H)，7.09(d，J=8.5Hz，1H)，7.15~7.19(m，2H)，7.21~7.23(m，2H)，7.41~7.43 (m，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.9，55.8，102.3，111.2，113.0，114.6，118.1，123.1，123.5，129.5，131.8，134.8，137.9，141.4，157.0，158.4，184.5；HRMS (ESI) m/z：计算值：264.1025，实测值：264.1031[M+H]⁺。

  5, 9-二甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2h)：红色固体，熔点150~152℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.55(s，3H)，3.82(s，3H)，6.89(s，1H)，6.95(d，J=8.0Hz，1H)，7.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.10~7.19 (m，2H)，7.35(d，J=6.8Hz，1H)，7.58(d，J=8.0Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，CDCl₃)δ：21.9，31.2，110.6，114.3，118.5，119.7，120.3，122.5，124.7，129.1，131.6，132.8，134.6，141.0，143.1，158.4，184.5；HRMS (ESI) m/z：计算值：248.1075，实测值：248.1069[M+H]⁺。

  2, 5-二甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2i)：红色固体，熔点165~167℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：2.31(s，3H)，3.81(s，3H)，6.95~7.02(m，2H)，7.11~7.22(m，4H)，7.69~7.70(m，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：20.3，30.7，109.4，113.4，117.2，119.6，121.6，121.8，122.5，123.1，130.5，130.7，138.9，140.5，141.7，158.4，184.9；HRMS (ESI) m/z：计算值：248.1075，实测值：248.1078 [M+H]⁺。

  3-甲氧基-5-甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2j)：红色固体，熔点199~201℃；¹H NMR (400MHz，CDCl₃)δ：3.72(s，3H)，3.77(s，3H)，6.45(d，J=7.8Hz，1H)，6.61(s，1H)，7.10~7.15(m，3H)，7.24(d，J=8.0Hz，1H)，7.69(d，J=7.2Hz，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.5，55.6，108.3，109.6，110.4，116.1，120.4，122.6，122.9，123.2，124.3，133.4，136.4，142.7，156.8，162.8，184.2；HRMS (ESI) m/z：计算值：264.1025，实测值：264.1021 [M+H]⁺。

  3, 5-二甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2k)：红色固体，熔点224~226℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.25(s，3H)，3.72(s，3H)，6.80~6.83(m，2H)，7.04~7.11(m，3H)，7.20(d，J=7.2Hz，1H)，7.70(d，J=7.5Hz，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：21.7，31.4，110.4，115.1，119.7，120.3，122.7，123.1，129.2，134.8，138.6，142.3，142.7，158.4，184.8；HRMS (ESI) m/z：计算值：248.1075，实测值：248.1077[M+H]⁺。

  3-氯-5甲基茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮(2l)：红色固体，熔点220~222℃；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.83(s，3H)，7.05(s，1H)，7.08(d，J=7.6Hz，1H)，7.15~7.18(m，3H)，7.23~7.25 (m，1H)，7.68~7.71(m，1H)；¹³C NMR (101MHz，CDCl₃)δ：31.6，110.6，115.7，118.9，120.7，122.5，123.5，123.6，123.8，128.8，136.3，137.8，139.2，143.0，156.8，183.6；HRMS (ESI) m/z：计算值：268.0529，实测值：268.0523[M+H]⁺。

  2.   结果与讨论

  2.1   溶剂和氯化锂对反应的影响

  以3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚衍(1a)为模板底物，对反应的溶剂效应进行了考察(表 1)。在正丁基锂(1.05倍量)和氯化锌(1.05倍量)作用下，底物1a原位生成锂试剂后转金属生成吲哚锌中间体，在甲苯/THF(20:1，体积比，下同)混合溶剂中，110℃下加热48h，反应的转化率仅仅只有6%(Entry 1)；向反应中加入2倍量氯化锂，反应的转化率提升至18%(Entry 2)；在2倍量氯化锂的存在下，将甲苯/THF的比例从20:1提高到3:1时，反应转化率提升至40%(Entry 3)；甲苯/THF为2:1时反应能以较高的转化率(55%)生成产物3a(Entry 4)。同样是不添加氯化锂，反应在2:1的甲苯/THF溶剂中转化率可以达到43%(Entry 5)，而在20:1的甲苯/THF溶剂中转化率低至6%(Entry 1)，这可能是由于反应中原位生成的氯化锂在2:1的甲苯/THF溶剂中能够更好地溶解从而促进反应发生；当反应仅以THF为溶剂时，反应不仅转化率不高，且有还原脱溴的副产物生成(Entry 7)。以上结果表明，氯化锂能够较好地促进反应，通过使用一定比例的甲苯/THF的混合溶剂，可以提高氯化锂的溶解性，有利于反应发生。

  表 1

  

  表 1  溶剂和氯化锂对反应的影响

  Table 1.  Effects of solvents and LiCl on the reaction

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  Entry	甲苯/THF	LiCl (eq.)	转化率/%	产率/%
  1	20/1	0	6	4
  2	20/1	2	18	15
  3	3/1	2	40	40
  4	2/1	2	55	53
  5	2/1	0	43	42
  6	1/1	2	32	29
  7	0/1	2	17	10

  2.2   卤化锌和添加剂对反应的影响

  接下来，在2:1的甲苯/THF溶剂和110℃条件下对上述反应的锌盐和添加剂进行了筛选(表 2)。不加入添加剂时，反应在氯化锌的作用下转化率为43%(Entry 1)；溴化锂、三氟甲磺酸锂和氯化钠的加入对反应转化率并没有明显改善(Entry 2~4)，氯化锂(Entry 5)和碘化锂(Entry 6)效果较好，其中加入碘化锂后反应能以更高的转化率(66%)生成目标产物。随后，在碘化锂作用下，使用碘化锌代替氯化锌，反应的转化率从66%提升到82%(Entry 7)；进一步对碘化锂的添加量调整发现，使用2.5倍量的碘化锂可以以最高的转化率生成产物3a(Entry 9)。反应中不加入添加剂时，在碘化锌作用下反应的转化率仅为67%(Entry 11)。因此合成茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮衍生物的优化条件为：1.05倍量的正丁基锂，1.05倍量的碘化锌，2.5倍量的碘化锂，甲苯/THF(2:1)作溶剂，反应温度为110℃。

  表 2

  

  表 2  卤化锌和添加剂对反应的影响

  Table 2.  Effects of ZnX₂ and additives on the reaction

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  Entry	ZnX2	LiX	转化率%	产率/%
  1	ZnCl2	-	43	42
  2	ZnCl2	LiBr (2 eq)	39	38
  3	ZnCl2	LiOTf (2 eq)	35	32
  4	ZnCl2	NaCl (2 eq)	40	39
  5	ZnCl2	LiCl (2 eq)	55	53
  6	ZnCl2	LiI (2 eq)	66	65
  7	ZnI2	LiI (2 eq)	82	79
  8	ZnI2	LiI (1.5 eq)	72	72
  9	ZnI2	LiI (2.5 eq)	93	89
  10	ZnI2	LiI (3 eq)	90	88
  11	ZnI2	-	67	65

  2.3   底物适应性考察

  在优化反应条件下考察吲哚环和苯甲酰基上有不同取代基的底物参与反应时的适应性(表 3)。结果表明，该条件下底物适用性较好，产率在73%~90%之间。吲哚环上的取代基可以是给电子取代基如甲基、苯基、甲氧基，也可以是吸电子取代基如氯和溴，并且取代基在吲哚环上的取代位置对产率没有明显影响；苯甲酰基上取代基可以是甲氧基、甲基和氯原子。

  2.4   反应机理

  根据以上结果和文献报道^[16]，我们提出了可能的反应机理(见式(1))：1a首先在正丁基锂作用下形成2-吲哚锂中间体A，A与碘化锌反应生成2-吲哚锌中间体B，随后B在碘离子的协助下发生分子内加成反应生成环化产物C，最终C发生芳构化离去一分子溴离子得到目标产物2a。

  (1)

  3.   结论

  建立了一种高效制备茚并吲哚酮类化合物的新方法，以甲苯/THF(2/1)为混合溶剂，110℃下反应，在正丁基锂、碘化锂和碘化锌的作用下，3-(2-溴代苯甲酰基)-吲哚类化合物以良好的收率生成了多种茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮类化合物。该方法无需使用昂贵的过渡金属催化剂，成本低，操作简单，便于分离提纯，值得进一步推广。

• 1. [1]

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  Scheme 1  茚并-[1, 2-b]吲哚-10(5H)-酮的合成路线

  Scheme 1  Synthesis route of indeno[1, 2-b]-indol-10(5H)-one derivatives

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  表 1  溶剂和氯化锂对反应的影响

  Table 1.  Effects of solvents and LiCl on the reaction

  Entry	甲苯/THF	LiCl (eq.)	转化率/%	产率/%
  1	20/1	0	6	4
  2	20/1	2	18	15
  3	3/1	2	40	40
  4	2/1	2	55	53
  5	2/1	0	43	42
  6	1/1	2	32	29
  7	0/1	2	17	10

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  表 2  卤化锌和添加剂对反应的影响

  Table 2.  Effects of ZnX₂ and additives on the reaction

  Entry	ZnX2	LiX	转化率%	产率/%
  1	ZnCl2	-	43	42
  2	ZnCl2	LiBr (2 eq)	39	38
  3	ZnCl2	LiOTf (2 eq)	35	32
  4	ZnCl2	NaCl (2 eq)	40	39
  5	ZnCl2	LiCl (2 eq)	55	53
  6	ZnCl2	LiI (2 eq)	66	65
  7	ZnI2	LiI (2 eq)	82	79
  8	ZnI2	LiI (1.5 eq)	72	72
  9	ZnI2	LiI (2.5 eq)	93	89
  10	ZnI2	LiI (3 eq)	90	88
  11	ZnI2	-	67	65

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