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• 3-氧代四氢噻吩-4-羧酸甲酯(Ⅲ)是一种重要的化工原料，可用于合成爆米花香味物质^[1]以及斑蝥素^{[2, 3]}、除草剂^[4]、抗HIV药物^[5]等的中间体。目前，它多是作为合成其他化合物的中间体而被报道^{[1, 5, 6]}。例如，蒋思翠等^[1]先由钠与甲醇反应得到甲醇钠甲醇溶液，加热至回流，快速将α, β-二羰基甲氧基甲基乙基硫(Ⅱ)滴加到回流液中反应1h得到Ⅲ，收率为52%；Woodward等^[6]在搅拌条件下将Ⅱ快速滴加入80℃的甲醇钠/甲苯溶液中，化合物Ⅲ的收率为59.9%。Baker等^[7]用苯作溶剂，巯基乙酸甲酯与谷氨酸甲酯在甲醇钠的作用下反应得到与Ⅲ结构类似的化合物，收率53%。以上文献对其合成工艺未做详细研究，操作过程略显粗糙，有的使用毒性较大的溶剂；制备甲醇钠增加了工业放大生产中的安全隐患；未选用基础化工原料作为起始原料；收率不高，均未超过60%。为了解决上述问题，本文以甲醇与巯基乙酸为起始原料合成了化合物Ⅲ。首先，甲醇与巯基乙酸通过酯化反应得到巯基乙酸甲酯(化合物Ⅰ)；然后化合物Ⅰ与丙烯酸甲酯通过吡啶催化加成得到α, β-二羰基甲氧基甲基乙基硫(Ⅱ)；化合物Ⅱ在碱性条件下发生Dieckmann环合反应得到目标化合物Ⅲ，反应路线见图式 1。

  图式 1

  

  图式 1.  化合物Ⅲ的合成路线

  Scheme 1.  Synthesis route for compound Ⅲ

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  1.   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  美国Agilent 600MHz DD2型核磁共振谱仪(CDCl₃为溶剂，TMS为内标)；德国SolariX7.0T型高分辨质谱仪。所用试剂均为市售分析纯级。

  1.2   实验方法

  1.2.1   化合物Ⅰ的合成^{[8, 9]}

  在反应瓶中加入1mol巯基乙酸、1.2mol甲醇，搅拌加热回流，慢慢滴加2.5g浓H₂SO₄，滴毕后回流反应4h，冷却至室温，加入85mL环己烷与43mL甲苯，搅拌，加水洗涤3次，合并有机相，用68mL饱和食盐水洗，无水CaCl₂干燥过夜，分馏得102.2g巯基乙酸甲酯，收率94%。

  1.2.2   化合物Ⅱ的合成^{[5, 6]}

  冰浴条件下，向反应瓶中加入1mol巯基乙酸甲酯、2mL吡啶，搅拌30min，待混合物内温降至0℃，将1.1mol丙烯酸甲酯缓慢滴加入反应瓶中，滴毕后立即升至室温反5h。反应结束后过滤，加入硫酸钠干燥过夜，抽滤，减压分馏，在6000Pa下收取168~170℃馏分得到无色液体170g，收率88.8%；ESI-MS(m/z)：215.03 [M+Na]⁺；¹H NMR(600MHz，CDCl₃) δ：2.61(t，J=6Hz，2H)，2.86(t，J=9Hz，2H)，3.21(s，2H)，3.65(s，3H)，3.69(s，3H)；¹³C NMR(151MHz，CDCl₃) δ：27.51，33.41，34.03，51.78，52.38，170.66，172.00。

  1.2.3   Ⅲ的合成

  (a) 采用无机碱催化。向反应瓶中加入3mol NaOH与3.5L甲苯，搅拌，升温至80℃，将2molⅡ快速滴加入混合物中，搅拌保温反应2h，蒸馏除去部分溶剂。冷却至室温，采用冰的浓盐酸调pH至中性，分液，收集甲苯层，剩余溶液用乙醚萃取3次，与甲苯层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸除去溶剂，用60~90℃沸程石油醚与无水乙醇重结晶，得白色固体144g，收率45%，熔点36~38℃；ESI-MS(m/z) [M+Na⁺]：183.01；¹H NMR (600MHz，CDCl₃) δ：3.75(t，J=3Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.81(t，J=3Hz，2H)，10.93(s，1H)；¹³C NMR (151MHz，CDCl₃) δ：31.40，38.03，51.63，99.21，169.55，172.43。

  将NaOH替换成NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、KOH，重复实验。

  (b) 采用有机碱合成。向反应瓶中加入1mol甲醇钠与3.5L甲苯，搅拌，升温至80℃，将1molⅡ快速滴加入混合物中，搅拌保温反应1h，再向反应瓶中滴加1mol Ⅱ(滴加时间控制在20min内)，回流反应1h，旋蒸除溶剂。冷却至室温，采用冰的浓盐酸调pH至中性。后续处理同(a)，得白色固体192.1g，收率60%。

  将甲醇钠^[8]换成乙胺、三乙胺、吡啶、甲醇钾重复实验。

  2.   结果与讨论

  2.1   化合物Ⅲ的结构分析

  如图式 1，化合物Ⅲ结构存在酮式与烯醇式之间的互变异构，以稳定的烯醇异构为主，酮式异构为辅，酮式结构不能像烯醇式那样存在共轭双键与H键给体^[10]，所以稳定性不如烯醇式。1.2. 3节中¹H NMR化学位移δ 10.93是Ⅲ烯醇羟基氢的化学位移^[5]；¹³C NMR存在取代共轭双键化学位移δ 99.21，而没有出现羰基特征化学位移峰，这进一步证实Ⅲ以烯醇异构为主。

  2.2   反应条件的考察

  2.2.1   无机碱对Ⅲ收率的影响

  分别采用NaHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaOH、KOH作为碱催化剂合成Ⅲ的收率如表 1。从表 1可以看出，随着无机碱性增强，Ⅲ的收率先增加后减少，采用NaOH时收率达45%。这可能是化合物Ⅱ(图式 2)具有两处活泼α-H，与碱反应时存在竞争反应，¹H NMR数据表明B-α-H的酸性强于A-α-H。在较弱碱性条件下B-α-H优先与碱反应得到如图式 2所示的副产物；碱性增强，A-α-H也可以反应得到目标物Ⅲ。

  图式 2

  

  图式 2.  Ⅱ中两种α-H的竞争反应

  Scheme 2.  The competitive reaction of two kinds of H in Ⅱ

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  表 1

  

  表 1  无机碱对Ⅲ收率的影响

  Table 1.  Effect of inorganic base on the yield of compound Ⅲ

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  碱	NaHCO3	Na2CO3	K2CO3	NaOH	KOH
  Ⅲ收率/%	10	25	30	45	40

  2.2.2   有机碱对Ⅲ收率的影响

  将甲醇钠换成乙胺、三乙胺、吡啶、甲醇钾，作为有机碱反应，结果如表 2。从表 2可以看出，与无机碱反应一样，随着碱性增强，Ⅲ的收率也增加，使用吡啶时收率达78%，使用甲醇钠与甲醇钾时收率降低，且甲醇钠收率高于甲醇钾。使用甲醇钠与甲醇钾时，碱性太强会影响两种α-H的竞争反应，过强碱不利于Ⅱ的环合反应^[8]，副反应增加。此外，使用有机碱催化比无机碱催化收率要高，可能因有机碱既是碱催化剂又相当于一种溶剂，使得反应更容易发生。生成的化合物Ⅲ易溶于碱性有机溶剂，使得Ⅲ的浓度较使用无机碱催化时的低，根据勒夏特列原理，生成物浓度低更利于Ⅲ的生成。

  表 2

  

  表 2  有机碱对Ⅲ收率的影响

  Table 2.  Effect of organic base on the yield of compound Ⅲ

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  碱	乙胺	三乙胺	吡啶	甲醇钠	甲醇钾
  Ⅲ收率/%	40	46	78	60	55

  2.2.3   溶剂对Ⅲ收率的影响

  使用吡啶作为碱反应，控制反应温度在80℃左右，使用不同的溶剂反应所得到化合物Ⅲ的收率见表 3。从表 3可以得出，随着溶剂极性增强Ⅲ的收率也增加，使用甲苯时Ⅲ收率达78%，溶剂极性强于甲苯时，Ⅲ的收率降低。

  表 3

  

  表 3  溶剂对Ⅲ收率的影响

  Table 3.  Effect of solvent on the yield of compound Ⅲ

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  溶剂	环己烷	四氯化碳	甲苯	乙酸乙酯	乙腈
  Ⅲ收率/%	53	59	78	71	65

  2.2.4   温度对Ⅲ收率的影响

  用甲苯作溶剂、吡啶为碱性催化试剂，控制反应物与溶剂量不变，改变反应温度，Ⅲ收率见表 4。从表 4可以看出，高温有利于Ⅲ的生成。温度在100℃时Ⅲ收率为80%，温度在80~110℃之间时收率相差不大。

  表 4

  

  表 4  温度对Ⅲ收率的影响

  Table 4.  Effect of reaction temperatures on the yield of compound Ⅲ

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  温度/℃	-20	0	30	60	80	100	110
  Ⅲ收率/%	40	10	35	50	78	80	76

  3.   结论

  本文提供了一种以便宜化工原料为起始物料制备Ⅲ的方法，优化出较为细致、便于操作的工艺，以期降低工业放大制备Ⅲ的安全隐患。使用吡啶作为碱催化剂，甲苯作为溶剂在80℃下分批次加入Ⅱ反应2h，Ⅲ的收率可达78%。该方法具有安全性高、成本低的优点，适合推广。

• 1. [1]

     蒋思翠, 刘辉.第八届中国国际食品添加剂和配料展览会暨第十四届全国食品添加剂生产应用技术展示会学术论文集, 2004: 3.

  2. [2]

     I Vlattaa, L Della Vecchia. Tetrahed. Lett., 1974, 15(48): 4267~4270. doi: 10.1016/S0040-4039(01)92138-0

  3. [3]

     谭春斌, 杜洪飞, 刘晓玲.合成化学, 2018, 26(02): 140~143. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HCHX201802022.htm

  4. [4]

     王玉成, 史达清, 赵红等.中国医药工业杂志, 2001, (06): 4~5. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-XZSX199903010.htm

  5. [5]

     刘新泳, 徐文方, M Molina等.中国药物化学杂志, 2003, (01): 27~30+49+4. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZGYH200301004.htm

  6. [6]

     R B Woodward, R H Eastman. J. Am. Chem. Soc., 1946, 68(11): 2229~2235. doi: 10.1021/ja01215a034

  7. [7]

     B R Baker, N Y Nanuet. USP: 2475580.

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     葛雅莉, 麦坚华, 盘茂森.精细化工中间体, 2017, 47(03): 57~59. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-HNHG201703014.htm

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     牛柏林, 贾少明, 李亚芳等.南京工业大学学报(自然科学版), 2013, 35(02): 36~40. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-NHXB201302008.htm

  10. [10]

      谢承卫, 柏松, 宋宝安等.化学学报, 2013, 71(09): 1301~1306. http: //www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-HXXB201309013.htm

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  图式 1  化合物Ⅲ的合成路线

  Scheme 1  Synthesis route for compound Ⅲ

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  图式 2  Ⅱ中两种α-H的竞争反应

  Scheme 2  The competitive reaction of two kinds of H in Ⅱ

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  表 1  无机碱对Ⅲ收率的影响

  Table 1.  Effect of inorganic base on the yield of compound Ⅲ

  碱	NaHCO3	Na2CO3	K2CO3	NaOH	KOH
  Ⅲ收率/%	10	25	30	45	40

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  表 2  有机碱对Ⅲ收率的影响

  Table 2.  Effect of organic base on the yield of compound Ⅲ

  碱	乙胺	三乙胺	吡啶	甲醇钠	甲醇钾
  Ⅲ收率/%	40	46	78	60	55

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  表 3  溶剂对Ⅲ收率的影响

  Table 3.  Effect of solvent on the yield of compound Ⅲ

  溶剂	环己烷	四氯化碳	甲苯	乙酸乙酯	乙腈
  Ⅲ收率/%	53	59	78	71	65

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  表 4  温度对Ⅲ收率的影响

  Table 4.  Effect of reaction temperatures on the yield of compound Ⅲ

  温度/℃	-20	0	30	60	80	100	110
  Ⅲ收率/%	40	10	35	50	78	80	76

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