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• 重氮化合物是一类重要的卡宾前体，可以在过渡金属催化下发生X—H (X＝C，N，O，S，Si，P等) 插入反应、1, 2-氢迁移反应、环化反应以及重排反应等一系列化学转换，为合成自然界中各种天然产物和药物分子提供了十分有效的方法。重氮膦酸酯作为一类重要的重氮化合物，同样可以发生上述化学反应并构建分子结构丰富的含磷功能化合物。有机磷化学在生命科学研究领域具有十分重要的地位，因此，有机磷化合物的合成一直是化学家们的研究热点。由于有机磷化合物具有广泛的生物和药物活性，所以研究重氮膦酸酯的合成及相关反应性质具有十分重要的意义。

  1   重氮膦酸酯的合成方法

  重氮膦酸酯的合成方法很多，其中最常用的是Bamford-Stevens反应和Regitz重氮转移法，下面对重氮膦酸酯的合成方法进行简要介绍。

  1.1   Bamford-Stevens反应

  Bamford-Stevens反应^[1]是由酮或醛制备重氮膦酸酯的一种方法。反应过程主要是α-羰基膦酸酯与对甲基苯磺酰肼缩合生成腙，然后在碱性环境下脱除质子生成相应的重氮膦酸酯3 (式 (1))。该方法主要用于制备半稳定的重氮膦酸酯，如芳基取代的重氮膦酸酯。

  1.2   Regitz重氮转移反应

  Regitz重氮转移反应^[2]是在碱性条件下，通过叠氮化物活化活泼亚甲基的C—H键来制备重氮磷酸酯的方法。如果化合物只有一个吸电子基团，则需要引入一个新的吸电子基团，再通过重氮转移法来合成相应的重氮化合物 (式 (2))。由于重氮转移法反应条件简便，使得该方法在许多天然产物的全合成中得到了广泛的应用。

  1.3   氨基重氮化法

  氨基重氮化法^[3]通常是以氨基取代的磷酸酯为原料制备重氮膦酸酯，该方法一般以亚硝酸钠作为硝化试剂，于酸性条件下，将氨基直接转化为重氮基团 (式 (3))。

  2   α-重氮膦酸酯参与的反应类型

  α-重氮膦酸酯是一类重要的有机磷合成子，可以在催化剂作用下发生一系列类似α-重氮羧酸酯的化学反应，构建结构新颖的有机磷功能化合物。

  2.1   α-重氮膦酸酯对X—H的插入反应

  2015年，笔者课题组^[4]以天然氨基酸为原料，设计合成了一系列结构新颖的有机磷试剂-α-重氮膦酸酯8。利用三氟化硼乙醚为催化剂，于室温条件下催化α-重氮膦酸酯8与硫醇或硫酚发生S—H键插入反应，合成了β-氨基-β-硫代氨基膦酸酯10。该反应的收率可达80%，底物范围较宽，反应机理与组合的C—H键官能团化/O—H键插入反应的机理类似。该合成方法为构建含有N, S-缩醛结构季碳中心的化合物提供了一个实例 (式 (4))。

  2016年，Chen等^[5]利用含手性配体的Rh (Ⅰ) 催化剂催化分解α-重氮膦酸酯12，产生的铑卡宾对三烷基硅的Si-H键进行不对称插入反应，得到了手性的α-硅基膦酸酯。该反应的条件温和，收率较高，ee值可高达99%。此外，该反应的底物适用范围较广，不仅适用于α-重氮膦酸酯，也适用于α-重氮羧酸酯 (式 (5))。

  2.2   与碳碳双键的环丙烷化反应

  1975年，Regitz^[6]发现重氮膦酸酯17在光照下能释放出一分子氮气，产生卡宾中间体，继而与苯环发生环丙烷化反应生成化合物18。该化合物不稳定，会互变异构成环庚三烯19。如果对该反应体系持续光照，环庚三烯19会发生σ-[1, 5]氢迁移或σ-[1, 7]酯基迁移生成化合物20。在进一步光照条件下，化合物20将发生电环化反应生成四并五元环产物21 (式 (6))。

  2004年，Davies等^[7]利用手性钌催化剂催化α-重氮膦酸二异丙酯22分解，产生的钌卡宾可以与芳基烯烃的碳碳双键进行不对称插入反应，生成手性的环丙烷化产物24和25。该反应条件温和，收率可达97%，ee值可达92%(式 (7))。

  2004年，Schnaars等^[8]利用手性铑催化剂Rh₂(S-biTISP)₂催化芳基重氮膦酸酯26，产生的铑卡宾可以与芳基烯烃的碳碳双键进行不对称插入反应，生成手性的环丙烷化产物27。该反应的收率可达96%，dr值可达98%，ee值可达96%(式 (8))。

  2014年，Chanthamath等^[9]利用Pheox与Ru (Ⅱ) 配位形成的复合物为催化体系，对α-重氮膦酸二乙酯28进行催化分解，产生的铑卡宾可以对不同取代烯烃的碳碳双键进行不对称插入反应，生成具有手性的环丙烷磷酸酯29。该反应的产率很高，可高达93%，立体选择性非常好，dr值可达99 :1，ee值可达99%(式 (9))。

  2.3   与碳碳叁键的环丙烯化反应

  1973年，Baron等^[10]发现α-重氮膦酸酯在光照作用下能释放出氮气产生卡宾中间体，继而与炔烃的碳碳叁键发生插入反应，生成环丙烯化的产物32。该反应的收率较高，可达72%，底物的适用范围也较广。值得注意的是，如果反应过程中使用单取代的炔烃，则生成苯并五环产物。该反应过程可能是，光照下形成的卡宾中间体31进攻端基炔的碳原子，形成双自由基中间体33，继而发生环化反应形成中间体34，最后在芳香化的作用下发生σ-[1, 5]氢迁移得到最终产物35 (式 (10))。

  2011年，Davies等^[11]利用三氟甲基磺酸银催化分解α-苯基重氮膦酸异丙酯36，产生的银卡宾对非端基炔的碳碳叁键进行插入反应，得到一系列含磷的环丙烯衍生物38，反应的收率可高达98%。该反应的不足之处是，催化剂的负载量至少为10(mol)%才能达到较好的效果 (式 (11))。

  2.4   α-重氮膦酸酯与亚胺的反应

  在各种有机反应中，羧酸是最有前景的酸性催化剂之一，但是羧酸的反应活性较差，而且在其周围构建高效的手性反应位点比较困难。2007年，Hashimoto等^[12]设计了手性的轴向二羧酸催化剂 (包括两个羧酸基团和一个轴向的手性联萘基团)，并将其应用到具有高度对映选择性的N—Boc保护的亚胺和重氮化合物的不对称Mannich反应中 (式 (12))。所合成的β-氨基-α-重氮膦酸酯进一步反应可得到具有光学活性的β-氨基膦酸酯42，该反应中手性得到了高度的保持。此合成路线可以作为构建手性β-氨基膦酸酯43的重要方法 (式 (13))。

  2011年，Hashimoto等^[13]进一步研究了轴手性二羧基催化剂催化重氮膦酸酯、重氮羧酸酯和重氮磺酸酯与亚胺反应，得到相应的手性β-氨基-α-重氮化合物45。X-ray单晶衍射分析揭示，该轴向手性二羧基催化剂与吡啶络合的衍生物中特有的分子内氢键，是其具有独特的酸性和手性骨架的依据 (式 (14))。

  2012年，Zhang等^[14]首次报道了利用手性膦酸催化剂催化α-重氮膦酸二叔丁酯与芳基亚胺47的不对称Mannich反应。催化剂的量只需0.1(mol)%反应就能顺利进行，得到相应的β-氨基-α-重氮膦酸酯，产率高达97%，并且ee值大于99%(式 (15))。

  2014年，Xiao等^[15]报道了利用含亚胺的靛红49与α-重氮膦酸酯为原料，通过一锅法亲核加成反应以及区域选择性的扩环反应，构建含膦酸酯的喹啉衍生物。靛红亚胺与α-重氮膦酸酯的加成反应在催化剂碳酸钾的作用下可以顺利进行，随后在水杨酸的催化作用下发生区域选择性的扩环反应得到最终产物 (式 (16))。

  2007年，Pellicciari等^[16]报道了In (OTf)₃催化的α-重氮膦酸酯与亚胺的反应，得到含膦酸酯的氮杂环丙烷52。通过筛选Lewis酸、溶剂、亚胺N上的取代基等条件发现，在In (OTf)₃的催化下，N-二苯甲基亚胺与α-重氮膦酸二异丙酯于0℃的二氯甲烷中反应可以得到较高的产率及非对映选择性 (式 (17))。

  2.5   α-重氮膦酸酯参与的偶联反应

  2015年，Zhou等^[17]利用α-芳基重氮膦酸甲酯53为反应底物，在醋酸钯的催化下与不同卤代物发生交叉偶联反应，以较高的收率得到E构型偶联产物55，反应收率最高可达92%。由于重氮化合物存在稳定性差以及不易制备等方面的问题，因此在很多反应过程中往往利用其前体化合物腙 (56) 原位产生重氮化合物，继而发生进一步的反应。在碱性环境下，化合物56原位产生重氮化合物进而与醋酸钯作用产生钯卡宾，之后与相应的芳基溴代物发生偶联反应，以较高的收率得到E构型的偶联产物58 (式 (18))。这种钯催化的α-芳基重氮膦酸酯参与的偶联反应为合成含有α, β不饱和双键的膦酸酯提供了非常有效的手段。

  3   γ-重氮膦酸酯参与的反应

  重氮膦酸酯与相应的重氮羧酸酯相比，性质上更稳定，并且当重氮基处于膦酸酯的α-，β-，γ-等不同位置时其化学性质及稳定性也会有差异。Burtoloso等在γ-重氮膦酸酯方面开展了一系列具有开创性的工作。2011年，他们^[18]通过制备的新型Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 试剂59，在普通无机碱NaH的催化作用下，与各种脂肪醛和芳香醛反应，为α, β-不饱和重氮酮类化合物的合成提供了一种新方法。进一步以化合物60为基础，仅通过2步反应就可方便地构筑二取代的四氢吡咯类化合物61 (式 (19))。与传统方法相比，该方法的底物范围广，合成步骤短，收率为58%~91%，拓展了α, β-不饱和重氮酮在有机合成上的使用价值。

  2012年，他们^[19]利用HWE试剂与正癸醛反应生成α, β-不饱和重氮酮62，在金属铜卡宾形成后，通过先与仲胺反应，继而形成碳-氮叶立德，再发生[1, 2]-Stevens型的迁移重排，高立体选择性地合成了全顺式吡咯类化合物64 (式20)。整个合成路线仅5步反应，为具有全顺式吡咯类骨架天然产物的合成提供了一种简洁、高效的方法。

  2013年，Burtoloso等^[20]以HWE试剂作为反应底物，在叔丁醇钾的作用下，以高收率合成了以Z式构型为主的α, β-不饱和重氮酮65。然后在铜金属催化剂作用下，生成铜的金属卡宾，化合物65进一步发生分子内的N—H插入反应，得到66，在此基础上进一步反应可合成三羟基哌啶67。这种新颖的合成方法有望为其他哌啶类化合物合成提供借鉴 (式 (21))。

  4   结语

  重氮化合物作为一类重要的卡宾前体为有机合成化学提供了十分重要的合成手段。相对于研究和应用较多的重氮羧酸酯而言，重氮膦酸酯由于自身稳定性高、反应活性较弱等特点而研究得较少^[21]。众所周知，有机磷化学在生命科学研究领域具有重要的地位，由于有机磷化合物具有广泛的生物和药物活性，引起了科学家们广泛的研究兴趣^[22]。重氮膦酸酯的合成和反应性质研究是一个相当大的课题。相信随着研究的不断深入，重氮膦酸酯及其衍生物的合成研究会取得更大的进展，各种结构新颖性质独特的新型重氮膦酸酯将不断出现，有机磷化学必将具有更加广阔的发展前景。

• 1. [1]

     H Zollinger. Diazo Chemistry Ⅰ and Ⅱ, VCH Weinheim. 1994.

  2. [2]

     L Kurti, B Czako. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier, 2005, 376-377.

  3. [3]

     H M L Davies, R E J Beckwith. Chem. Rev., 2003, 103:2861-2904. doi: 10.1021/cr0200217

  4. [4]

     Y Cai, H H Ge, C B Yu et al. Synthesis, 2015, 47:1669-1677. doi: 10.1055/s-0034-1380384

  5. [5]

     D Chen, D X Zhu, M H Xu. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138:1498-1501. doi: 10.1021/jacs.5b12960

  6. [6]

     M Regitz. Angew. Chem. Int. Ed., 1975, 14(4):222-231. doi: 10.1002/anie.197502221

  7. [7]

     H M L Davies, G H Lee. Org. Lett., 2004, 6:2117-2120. doi: 10.1021/ol049525c

  8. [8]

     C Schnaars, T Hansen. Org. Lett., 2012, 14:2794-2797. doi: 10.1021/ol3010276

  9. [9]

     S Chanthamath, S Ozaki, K Shibatomi et al. Org. Lett., 2014, 16(11):3012-3015. doi: 10.1021/ol501135p

  10. [10]

      J Baron, M E Hmrlrick, M Jones. J. Am. Chem. Soc., 1973, 95:6286-6294. doi: 10.1021/ja00800a022

  11. [11]

      J F Briones, H M L Davies. Org. Lett., 2011, 13:3984-3987. doi: 10.1021/ol201503j

  12. [12]

      T Hashimoto, K Maruoka. J. Am. Chem. Soc., 2007, 129:10054-10055. doi: 10.1021/ja0713375

  13. [13]

      T Hashimoto, H Kimura, H Nakatsu et al. J. Org. Chem., 2011, 76:6030-6037. doi: 10.1021/jo2005999

  14. [14]

      H Zhang, X Wen, L Gan et al. Org. Lett., 2012, 14(8):2126-2129. doi: 10.1021/ol300664d

  15. [15]

      W J Xiao, J Chen, Y G Peng. Adv. Synth. Catal., 2014, 356:3794-3798. doi: 10.1002/adsc.201400652

  16. [16]

      R Pellicciari, L Amori, N Kuznetsova et al. Tetrahed. Lett., 2007, 48:4911-4914. doi: 10.1016/j.tetlet.2007.05.042

  17. [17]

      Y J Zhou, F Ye, X Wang et al. J. Org. Chem., 2015, 80:6109-6118. doi: 10.1021/acs.joc.5b00629

  18. [18]

      V D Pinho, A C B Burtoloso. J. Org. Chem., 2011, 76:289-292. doi: 10.1021/jo1021844

  19. [19]

      I G Rosset, R M P Dias, V D Pinho et al. J. Org. Chem., 2014, 79:6748-6753. doi: 10.1021/jo5011558

  20. [20]

      I G Rosset, A C B Burtoloso. J. Org. Chem., 2013, 78:9464-9470. doi: 10.1021/jo401191s

  21. [21]

      (a) S F Zhu, W Q Chen, Q Q Zhang et al. Synlett, 2011, 7:919-922; (b) C Y Zhou, J C Wang, J H Wei et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51:11376-11380; (c) V N G Lindsay, D Fiset, P J Gritsch et al. J. Am. Chem. Soc., 2013, 135:1463-1470; (d) J Wang, V Boyarshikh, J D Rainier. Org. Lett., 2011, 13:700-702.

  22. [22]

      (a) S S Kong, W D Fan, G P Wu et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51:8864-8867; (b) Z J Fang, H H Yang, Z W Miao et al. Helv. Chim. Acta, 2011, 94:1586-1593; (c) Y D Wang, Y Y Wang, J P Yu et al. Chem.-Eur. J., 2009, 15:9290-9293; (d) Y D Wang, F Wang, Y Y Wang et al. Adv. Synth. Catal., 2008, 350:2339-2344; (e) Y Cai, H R Lyu, C B Yu et al. Adv. Synth. Catal., 2014, 356:596-602. doi: 10.1002/anie.201204287

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